HIF-1α表達在COPD及健康人群的差異性分析

陳麗君，陳娟霞，馬麗婷，張慧芳，夏春燕，馬曉勇

COPD在我國是常見病和多發病，危害嚴重、經濟負擔沉重，其特征為持續進展的、不可逆的氣流受限[1]。缺氧是COPD發生發展的重要病理因素，其導致的缺氧性肺動脈高壓是誘發一系列并發癥(如肺心病、呼吸衰竭、右心衰竭乃至全身多器官衰竭直至死亡)的關鍵。已有研究發現缺氧條件下能夠誘導多種細胞表達HIF-1α[2],暗示了HIF-1α可能與COPD缺氧密切相關。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2016年1月-2018年1月在銀川市第一人民醫院就診的COPD急性加重期患者120例、COPD穩定期患者120例，并收集同期體檢的健康對照者120例，分別設為AECOPD組、COPD穩定組及健康對照組。

1.2 入選標準：AECOPD組及COPD穩定組入選對象需符合2019版“COPD GOLD指南的診斷標準”，并排除支氣管哮喘、活動性肺結核、肺癌、原發性支氣管擴張、塵肺及其他肺限制性通氣功能障礙的患者。健康對照組為本院同期體檢者，既往無慢性基礎疾病，無呼吸系統疾病，胸片、肺功能、血氣檢測正常者。所有受試者簽署知情同意書，分組并采集相關臨床資料。

1.3 標本采集：受試者于就診當天抽取外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝，離心后提取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存備用。

1.4 HIF-1α檢測：應用人HIF-1α酶聯免疫分析(ELISA)檢測試劑盒進行血清HIF-1α檢測，并設置標準品對照，計算標準曲線，按照試劑盒操作步驟進行。

1.5 肺功能檢查：在吸入支氣管舒張劑之后，使用肺功能儀檢測一秒率(FEV1.0/FVC)及第一秒用力呼氣容積(FEV1.0)占預計值的百分比(FEV1.0%)。

1.6 動脈血氣分析檢查：應用SIEMENS RAPIDPoint 500血氣分析儀對COPD患者進行動脈血氣分析檢測，測得PO2、PCO2后再進行分析。

2 結果

2.1 3組一般資料比較：對3組研究對象的年齡、身高、性別進行統計分析，得出3組間各項資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組間一般資料比較

2.2 3組HIF-1α、PO2、PCO2比較：HIF-1α濃度比較為AECOPD組>COPD穩定組>健康對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；PO2水平比較為AECOPD組COPD穩定組>健康對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；但PO2、PCO2在AECOPD組與COPD穩定組之間未表現出差異(P>0.05)，見表2。

表2 3組HIF-1α、PO2、PCO2指標對比

2.3 AECOPD組、COPD穩定組HIF-1α與PO2、PCO2、FEV1.0%的相關性分析：對AECOPD組HIF-1α濃度與PO2、PCO2、FEV1.0%行線性相關分析，結果發現，HIF-1α與PO2呈負相關(r=-0.221，P>0.05)，與PCO2無相關關系(r= 0.161，P>0.05)；與FEV1.0%呈負相關(r=-0.490，P<0.05)。在COPD穩定組發現，HIF-1α與PO2呈負相關(r=-0.489，P<0.05)，與PCO2呈正相關(r=0.283，P<0.05)，與FEV1.0%呈負相關(r=-0.420，P>0.05)。

3 討論

COPD患者由于炎性效應導致支氣管和肺組織損傷，外周氣道阻塞、肺實質破壞和肺血管異常，出現持續的氣流受限。隨著疾病進展，有效氣體交換減少產生低氧血癥，引起組織、器官缺氧[3-6]。HIF-1α是一種核轉錄蛋白，能夠感受環境中的缺氧程度，是低氧表達過程中關鍵的調節因子，低氧環境下快速表達，常氧下迅速降解，在COPD的發生、發展中發揮著重要作用[7-9]。

筆者通過檢測AECOPD組、COPD穩定組、健康對照組3組受試者外周靜脈血HIF-1α濃度，發現HIF-1α表達水平為AECOPD組>COPD穩定組>健康對照組(P<0.05)。無論是AECOPD組還是COPD穩定組HIF-1α的表達均高于健康對照組，暗示了COPD由于其疾病的炎癥本質破壞了支氣管及肺組織的正常結構，導致機體通氣血流比例失調，最終出現缺氧，這一病理改變對于AECOPD患者尤為明顯。AECOPD是在慢性炎癥的基礎上導致急性炎癥的加劇，加劇的急性炎癥反應使患者氣道阻塞、氣流受限進一步加重，同時加重了缺氧，加速了疾病進展。我們的研究結果顯示，AECOPD組HIF-1α表達水平最高，證實了AECOPD患者缺氧最為嚴重，因此慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)對于AECOPD的治療原則是快速緩解目前癥狀及降低未來急性加重的風險，這對控制COPD疾病進展至關重要。此外，我們的研究同時顯示COPD穩定組HIF-1α水平高于健康對照組，差異有統計學意義，揭示COPD即便是在穩定期仍然處于慢性缺氧狀態，這也為COPD長期氧療提供了支持依據。

對AECOPD組及COPD穩定組患者HIF-1α與PO2、PCO2及FEV1.0%進行線性相關分析，結果顯示AECOPD組：HIF-1α與PO2呈負相關(r=-0.221，P>0.05)、與PCO2無相關性(r=0.161，P>0.05)、與FEV1.0%呈負相關(r=-0.490，P<0.05)；COPD穩定組：HIF-1α與PO2呈負相關(r=-0.489，P<0.05)、與PCO2呈正相關(r=0.279，P<0.05)、與FEV1.0%呈負相關(r=-0.420，P>0.05)。本研究發現AECOPD組和COPD組中，HIF-1α均與PO2、FEV1.0%呈負相關，而PO2、FEV1.0%是反應COPD疾病嚴重程度的重要指標，暗示HIF-1α的表達水平可以間接地評估COPD病情的嚴重程度。本研究還發現：① COPD穩定組中HIF-1α與PO2、PCO2的相關性高于AECOPD組，分析原因可能與AECOPD組患者HIF-1α檢測時處于住院期間，該組患者在檢測時給予了氧療(鼻導管或機械通氣)干預有關。有研究證明吸氧療法可明顯改善機體血氧狀況，提高氧合指數，糾正缺氧[10-11]。Qu J等人的研究也發現通過向腫瘤細胞內注入氧氣可以使組織HIF-1α水平降低[12],進一步證實了HIF-1α的表達在低氧及常氧下處于動態的調整過程；② HIF-1α在AECOPD、COPD穩定組均與FEV1.0%呈負相關，這一研究結果暗示HIF-1α的表達與COPD患者氣道阻塞、氣流受限有密切關系，且AECOPD組的相關性高于COPD穩定組，說明AECOPD組氣道阻塞更為嚴重。

通過研究，我們明確了HIF-1α在AECOPD組、COPD穩定組及健康組人群間的表達差異，并明確了HIF-1α與COPD患者PO2、PCO2及FEV1.0%的相關性，幫助臨床醫生更好地理解COPD的發病機制，為臨床尋找COPD的干預靶點提供了理論依據。