口服右美托咪定和咪達唑侖在兒童眼科手術術前鎮靜中的應用效果比較▲

陸 敏 龍乾海 粟鴻林 駱喜寶

(桂林醫學院第二附屬醫院麻醉科，廣西桂林市 541199，電子郵箱：20230114@qq.com)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2015年12月至2017年12月因患眼部疾病在我院行手術治療的80例患兒，年齡3～12(5.22±1.93)歲，男性51例、女性29例。納入標準：(1)年齡3～12周歲；(2)美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級；(3)無手術鎮靜禁忌證。排除標準：(1)已知對右美托咪定或咪達唑侖過敏；(2)發育遲緩或智力低下；(3)有任何鎮靜或鎮痛藥物攝入史；(4)上呼吸道感染；(5)眼壓>20 mmHg。采用拋硬幣法將患者隨機分為右美托咪定組和咪達唑侖組，各40例，兩組患兒的一般資料差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。在與患兒監護人充分溝通研究目的及方案后，監護人同意并簽署知情同意書。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

1.2 術前鎮靜方案及藥物接受度評估 在給藥前，患兒及其父母同時被帶到術前準備房間內。右美托咪定組術前給予右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：16080832)，劑量為4 μg/kg；咪達唑侖組術前給予咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司，批號：20160706)，劑量為0.5 mg/kg。在給藥前均將藥物靜脈制劑與蘋果汁混合，按照給藥劑量稀釋至0.2 mL/kg口服給藥。口服鎮靜藥物后立即進行藥物接受度評估，其中接受且喜歡藥物口感味道為1分，接受但不喜歡藥物口感味道為2分，吐出或嘔吐藥物為3分，評分1分或2分則認為是理想的藥物接受度。

1.3 術前評估

1.3.1 術前鎮靜、抗焦慮效果評價：給藥前監測和記錄患兒血流動力學參數，包括心率、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)，并評估鎮靜和焦慮程度。給予鎮靜藥物后，每隔15 min記錄患兒的血流動力學參數、鎮靜和焦慮程度，直至患兒被轉移到手術室。鎮靜程度評估：1分=清醒，2分=昏昏欲睡，3分=入睡，評分2～3分則認為是可接受的鎮靜程度。焦慮程度評估：安靜并感到舒適為1分，不安為2分，憂慮或焦慮為3分， 非常焦慮或非常沮喪為4分，害怕或感到驚恐為5分，評分1～2分則認為是可接受的焦慮程度。

1.3.2 父母分離焦慮評價：在給藥后60 min，將患兒與父母分開并送到手術室。采用父母分離焦慮量表(Parental Separation Anxiety Scale，PSAS)[8]，對與父母分離后的患兒行為進行評估和分級。其中，容易分離為1分；嗚咽但仍能分離為2分；哭泣且不能輕易分離，但不緊抱住父母為3分；哭著抱住父母，很難分離為4分。PSAS評分1～2分認為是可接受的父母分離焦慮。

1.3.3 麻醉面罩接受度評價：采用吸入含0.5%～2.5%七氟烷的氧氣和一氧化二氮1 ∶2混合氣體進行誘導麻醉。觀察患兒麻醉面罩接受情況，并使用面罩接受量表(Mask Acceptance Scale,MAS)[7]進行評分：不怕，合作，容易接受面罩為1分；輕微的面罩恐懼，但很快化解為2分；對面罩恐懼，不能安心為3分；恐懼，哭泣或掙扎為4分。評分1分和2分被認為是滿意的面罩接受度。

1.4 術中及術后處理與監測 靜脈給予芬太尼2 μg/kg和維庫溴銨0.1 mg/kg分別用于靜脈鎮痛和肌肉松弛。在給予肌肉松弛劑3 min后插入第三代喉罩。采用吸入含1%～1.5%異氟烷的氧氣和一氧化二氮1 ∶2混合氣體進行麻醉維持，并補充維庫溴銨(0.1 mg/kg)。術中監測血流動力學參數。手術結束前5 min關閉吸入麻醉。手術結束時，靜脈給予新斯的明(0.05 mg/kg)逆轉肌松藥的作用，確保逆轉充分后，移除喉罩。將患兒轉移至術后恢復室進行觀察。術后在恢復室監測患兒的血流動力學參數，并觀察患兒是否出現副作用，如低血壓、心動過緩、術后2 h呼吸抑制、氧飽和度下降、發抖、嘔吐和呃逆等。麻醉師不被告知研究方案和研究藥物。

1.5 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗或t′檢驗；計數資料以例數或百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組藥物接受度、鎮靜和抗焦慮效果的比較 (1)咪達唑侖組藥物接受度得分為(1.20±0.41)分，高于右美托咪定組的(1.05±0.00)分(t′=2.314，P=0.021)。(2)咪達唑侖組、右美托咪定組平均鎮靜起效時間分別為15 min、30 min。給藥后60 min，咪達唑侖組的鎮靜評分高于右美托咪定(P<0.05)。見表2。給藥后60 min，咪達唑侖組、右美托咪定組各有40例(100.0%)、38例(95.0%)患兒達到令人滿意的鎮靜效果，差異無統計學意義(P=0.494，Fisher確切概率法)。(3)給藥后60 min，咪達唑侖組的焦慮評分低于右美托咪定組(P<0.05)，見表2。咪達唑侖組、右美托咪定組各有40例(100.0%)、29例(72.5%)患兒達到令人滿意的抗焦慮效果，差異有統計學意義(χ2=12.754，P<0.001)。

表2 兩組鎮靜及焦慮評分的比較(x±s，分)

2.2 兩組PSAS得分和MAS得分的比較 兩組PSAS得分、MAS得分差異均無統計學意義(z=-1.552，P=0.121；z=-1.398，P=0.162),見表3。

表3 兩組PSAS得分和MAS得分得比較[n(%)]

2.3 兩組患兒血流動力學的比較 給藥前，兩組的心率及MAP差異均無統計學意義(均P>0.05)；給藥后60 min，兩組的心率及MAP均較前降低(均P<0.05)，但咪達唑侖組的MAP值高于右美托咪定組(P<0.05)，而兩組的心率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組心率和MAP的比較(x±s)

2.5 兩組不良反應發生率的比較 咪唑唑侖組1例患兒出現嘔吐，2例出現呃逆，右美托咪定組未見上述不良反應；兩組均未出現低血壓、心動過緩、呼吸抑制、缺氧、呼吸暫停等不良反應。兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=1.385,P=0.239)。

3 討 論

可接受性和非創傷性是口服給藥的兩大特點，因而口服給藥是兒童術前鎮靜的最佳給藥方式[9]。由于首過效應，口服右美托咪定的生物利用度僅為16%，而頰黏膜給藥為82%，肌肉注射則達到104%[10]。然而，通過黏膜給藥需要在口腔中停留幾分鐘，這對于兒童來講是很困難的。因此本研究采用口服給藥途徑。在成人口服右美托咪定2 μg/kg后，延遲時間為(0.6±0.3)h，在(2.2±0.5)h達到最高濃度(0.11±0.04)μg/L[10]。而兒童有效的右美托咪定血漿濃度為0.4～0.8 μg/L[11]，以此推算，兒童口服劑量應為6～8μg/kg。Zub等[12]推薦右美托咪定用于術前減輕兒童焦慮的口服劑量為3～4 μg/kg。Mountain等[7]發現，兒童口服右美托咪定4 μg/kg的鎮靜和抗焦慮效果確切，與口服0.5 mg/kg咪達唑侖的效果相當，且未見任何不良反應。因此，在本研究中口服右美托咪定劑量為4 μg/kg?？诜溥_唑侖的生物利用度從15%到27%不等[13]。早在1990年，Feld等[2]即指出，口服咪達唑侖0.5～0.75 mg/kg用于小兒外科手術術前用藥是安全有效的；隨后，Almerader等[14]進一步確認口服0.5 mg/kg咪達唑侖對于兒童是安全和有效的劑量，而0.75 mg/kg劑量將會引起諸多副作用，如失去平衡、視力模糊和煩躁不安等，且沒有額外的益處。因此，在本項研究中口服咪達唑侖劑量為0.5 mg/kg。

在本研究中，給藥后60 min，兩組患兒的鎮靜滿意率均超過90%，且差異無統計學意義(P>0.05)，提示對于接受眼科手術的兒童，咪達唑侖和右美托咪啶均具有較好的術前鎮靜效果。然而，與咪達唑侖組(15 min)相比，右美托咪啶組鎮靜起效時間推遲(30 min)。Khan等[15]比較了60例3～10歲兒童口服右美托咪定3 μg/kg和口服咪達唑侖0.5 mg/kg的鎮靜效果，發現咪達唑侖組的鎮靜作用起效較右美托咪定更快，這與本研究結果相似。此外，給藥后60 min，咪達唑侖組的鎮靜評分高于右美托咪定組(P<0.05)。成人口服右美托咪定后(2.2±0.5)h達到血漿濃度峰值，滯后時間為(0.6±0.3)h[10]，但目前尚無關于兒童口服右美托咪定的相關研究結果。Payne等[13]發現，兒童口服0.5 mg/kg咪達唑侖60 min后即達到了血清峰值水平。本研究中，所有手術患兒在給藥后60 min轉入手術室，此時右美托咪定的峰值效應尚未達到，而咪達唑侖達到了峰值效應。這可能是咪達唑侖鎮靜效果更好的原因。

值得注意的是，盡管我們將鎮靜藥物與甜蘋果汁混合以掩蓋藥味，但是咪達唑侖組藥物接受度得分仍高于右美托咪定組(P<0.05)，其中咪達唑侖組中有20%的患兒表現出不喜歡藥物的味道，而右美托咪定組中未見。這表明兒童對右美托咪定的接受度更高。Almenrader等[14]也發現，口服咪達唑侖組中有24%的兒童不喜歡藥物的味道，接受度低于口服可樂定組。由于未見有患兒將藥物吐出，可以推斷，雖然咪達唑侖藥物口感不佳，但接受度仍然令人滿意。

雖然咪達唑侖和右美托咪定均有較好的抗焦慮效果，但咪達唑侖組的焦慮評分低于右美托咪定組，且抗焦慮效果滿意率高于右美托咪定組(P<0.05)。此外，兩組的PSAS得分差異并無統計學意義(P>0.05)，但咪達唑侖組的PSAS得分1分者比例高于右美托咪定組(P<0.05)。咪達唑侖能夠對γ-氨基丁酸受體產生刺激作用，從而增強皮質和邊緣系統醒覺的抑制和阻斷，使其鎮靜作用和抗焦慮作用更為顯著，因而在與父母分離方面咪達唑侖組的表現優于右美托咪定組。但兩組MAS得分差異無統計學意義(P>0.05)，即兩者在面罩接受度方面的表現相似。而Mountain等[7]認為，對于1～6歲的患兒，口服咪達唑侖(0.5 mg/kg)和口服右美托咪定(4 μg/kg)在與父母分離和面罩接受度方面差異無統計學意義。Akin等[16]報告，鼻內給藥咪達唑侖(0.2 mg/kg)患兒在誘導麻醉期間的面罩接受度優于鼻內給藥右美托咪定(1 μg/kg)的患兒，但在接受父母分離方面沒有差異。Yuen等[17]則發現，鼻內給藥右美托咪定1 μg/kg與口服咪達唑侖0.5 mg/kg效果類似，患兒與父母分離和面罩接受的表現令人滿意，鼻內給藥右美托咪定的鎮靜效果甚至優于口服咪達唑侖，這可能是因為與口服相比，通過鼻內給藥途徑，達到峰值效應更快并且具有更高的生物利用度。Sun等[18]通過Meta分析發現，在與父母分離和面罩接受方面，右美托咪定組患兒比咪達唑侖組患兒表現更優，顯示出更優異的鎮靜效果。以上研究結論存在一定差異，考慮與藥物劑量和給藥途徑、用藥后父母分離的時間、手術類型等因素有關。

此外，給藥后60 min，兩組的心率及MAP均較前降低(均P<0.05)，且咪達唑侖組的MAP高于右美托咪定組(P<0.05)，而兩組的心率差異無統計學意義(P>0.05)。但兩組患兒均未出現低血壓、心動過緩、呼吸抑制、缺氧、呼吸暫停等不良反應，胃腸道反應發生率也低，提示兩種藥物用于兒童眼科手術術前鎮靜相對安全。

本研究有諸多不足之處：(1)將靜脈注射的藥物用作口服制劑。(2)藥物與蘋果汁的混合可以改變藥物的pH值及其吸收。(3)藥物藥代動力學和藥效學在不同年齡段的兒童中可能有所不同。因而需要進行更多大樣本研究，以確定最佳給藥劑量、峰值效應時間以及不同藥物在不同年齡段兒童中的作用差異。

綜上所述，口服右美托咪定和咪達唑侖用于眼科手術兒童術前鎮靜均具有較好的效果，且相對安全，但口服咪達唑侖的鎮靜作用起效更快，鎮靜和抗焦慮的效果更優。而右美托咪定作為一種新型藥物，鎮靜效果確切，也有巨大的應用潛力。