腹腔鏡術后曲普瑞林與來曲唑聯用對子宮內膜異位癥合并不孕癥患者激素水平及妊娠結局的影響

肖海艷 王惠麗 郭蒙蒙

（河南省許昌市第三人民醫院婦產科，河南 許昌 461000）

子宮內膜異位癥（EMT）多發于育齡期女性，常導致患者慢性盆腔痛、不孕等。據統計，EMT患者中合并不孕者可達30%～50%[1-2]。腹腔鏡手術目前是治療EMT的首選方法，但難以實現徹底清除病灶，術后仍存在一定的復發率，且術后妊娠率偏低[3-4]。為降低復發率和提高妊娠率，術后一般給予藥物輔助治療。曲普瑞林是促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa），在EMT術后應用具有降低機體雌激素水平、減少術后EMT復發的作用[5]。來曲唑是一種芳香化酶抑制劑，可降低雌激素水平，刺激卵泡發育，且無雌激素結合作用[6]。目前關于這兩種藥物聯合應用于EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術后治療的研究報道較少，其應用價值尚不明確。為此，本研究對EMT合并不孕癥患者于腹腔鏡術后采用曲普瑞林聯合來曲唑治療，探討其對患者激素水平、血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）、 基 質金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase inhibitor-1, TIMP-1）及妊娠結局的影響，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年1月—2019年6月于河南省許昌市第三人民醫院就診的86例EMT合并不孕癥且行腹腔鏡手術患者作為研究對象。病例納入標準：①符合EMT的診斷標準[7]，且有正常性生活，未避孕1年未孕者；②年齡18～40歲，簽署知情同意書者；③近3個月內未使用激素類藥物治療，且月經周期規律者；④既往未接受過盆腔手術者；⑤已婚，且有生育需求者；⑥精神及意識正常，且治療依從性良好者。排除標準：①合并盆腔炎性包塊、生殖系統感染者；②精神及意識障礙者；③合并嚴重肝腎功能障礙、免疫缺陷者；④合并嚴重凝血功能障礙、急性感染性疾病、惡性腫瘤者；⑤存在子宮肌瘤、輸卵管阻塞、免疫性不孕或生殖道畸形者；⑥由男方導致的不孕因素者；⑦不能完整配合隨訪者。由計算機SAS 軟件包產生的隨機編號將86例患者隨機分為觀察組和對照組，每組43例。觀察組年齡23～40歲，平均（29.37±3.01）歲；病程1～6年，平均（3.55±0.52）年；美國生殖醫學會子宮內膜異位癥（r-AFS）分期[7]為III期20例，IV期23例。對照組年齡22～40歲，平均（29.06±2.94）歲；病程1～6年，平均（3.69±0.48）年；r-AFS分期為III期24例，IV期19例。兩組年齡、病程、r-AFS分期等比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均實施腹腔鏡下子宮內膜異位病灶切除術。對照組于腹腔鏡術后月經來潮第1天給予醋酸曲普瑞林（Ipsen Pharma Biotech，法國，注冊證號 H20140298）3.75 mg/次肌肉注射，每4周注射1次，連續注射6個月。觀察組醋酸曲普瑞林的用藥方法與對照組相同，并于術后第1個月經周期的首日給予來曲唑片（Novartis Pharma Schweiz AG，瑞士，注冊證號 H20140149）2.5 mg/次口服，每日1次，連續服用6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評價 治療結束4周后評價臨床療效。療效判定標準[8]：①基本治愈：痛經、月經紊亂等臨床癥狀及體征均消失，復查B超顯示盆腔內無腫塊，無新病灶出現；②顯著改善：上述癥狀及體征明顯改善，復查B超顯示盆腔內腫塊基本消失，月經周期基本正常；③部分改善：部分癥狀仍出現，但程度減輕，復查B超顯示盆腔內腫塊略小或無變化；④無改善：上述癥狀均未見好轉，甚至加重，B超顯示盆腔內腫塊無變化或增加。

1.3.2 CA125、TIMP-1、抗子宮內膜抗體（EmAb）和性激素水平檢測 分別在第1次治療前（治療前）、治療結束4周后，清晨取空腹肘靜脈血，檢測血清中CA125、TIMP-1和抗子宮內膜抗體（EmAb）水平離心（雙抗體夾心酶聯免疫吸附法）以及卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和雌二醇（E2）水平（免疫發光法，全自動免疫分析儀及配套試劑為美國強生公司生產）。

1.3.3 不良反應發生率、復發率和妊娠率觀察 記錄治療期間陰道異常出血等不良反應的發生情況。以門診復查和電話隨訪的方式對全部患者進行2年隨訪，比較兩組隨訪期間的復發率和妊娠率。臨床妊娠標準：血、尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）試驗呈陽性，并且B超下宮腔內可見孕囊及原始心血管搏動。

1.3.4 妊娠結局 比較兩組妊娠患者異位妊娠、早期流產、早產、剖宮產等發生情況，計算其發生率。早期流產標準：＜12孕周胚胎停育、妊娠丟失為早期流產。

1.4 統計學方法 使用SPSS22.0統計學軟件，計數資料用例數和百分數（%）表示，總有效率比較采用χ2檢驗；計量資料用表示，組間比較采用t檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 治療結束4周后兩組治療總有效率（臨床治愈+顯著改善+部分改善）比較，觀察組明顯高于對照組（95.35%比81.40%，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后療效的比較 [n=43，例（%）]

2.2 兩組血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較 治療前，兩組上述指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療結束4周后，兩組患者血清CA125和EmAb水平較治療前下降（P＜0.05），且觀察組下降更明顯（P＜0.05）；兩組TIMP-1水平均較治療前升高，觀察組升高更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較（，n=43）

表2 兩組治療前后血清CA125、TIMP-1和EmAb水平的比較（，n=43）

注：與治療前比較：*P＜0.05。

組別 CA125（U/mL） TIMP-1（pg/mL） EmAb（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 37.23±3.94 20.67±2.86* 181.19±18.67 184.53±15.04* 658.76±64.53 411.58±42.67*觀察組 36.79±4.36 15.14±2.29* 180.57±19.34 190.79±13.21* 660.18±59.46 382.43±36.30*t值 0.491 9.897 0.151 2.051 0.106 3.412 P值 0.625 0.000 0.880 0.043 0.916 0.001

2.3 兩組治療前后FSH、LH和E2水平的比較 兩組患者治療前FSH、LH和E2水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組E2水平下降更顯著（P＜0.05），而治療后兩組間FSH和LH水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（，n=43）

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（，n=43）

注：與治療前比較：*P＜0.05。

組別 FSH（U/L） LH（U/L） E2（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5.21±1.92 2.39±0.51* 8.19±1.26 3.65±1.03* 262.49±19.42 145.62±13.95*觀察組 5.37±1.85 2.58±0.47* 8.25±1.32 3.73±0.99* 263.15±20.63 129.16±13.24*t值 0.025 1.796 0.216 0.367 0.153 5.612 P值 0.981 0.076 0.830 0.714 0.879 0.000

2.4 兩組復發率、妊娠率、不良反應總發生率的比較 兩組患者2年隨訪期間無失訪者。觀察組不良反應總發生率與對照組無明顯差異（P＞0.05）。隨訪期間，觀察組妊娠率高于對照組（P＜0.05）；兩組間復發率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組復發率、妊娠率和不良反應總發生率的比較 [n=43，例（%）]

2.5 兩組妊娠患者妊娠結局的比較 隨訪期間，觀察組患者早期流產發生率明顯低于對照組（P＜0.05），異位妊娠、早產、足月產和剖宮產的發生率兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組妊娠患者的妊娠結局比較 [例（%）]

3 討 論

腹腔鏡手術能有效提高輕度EMT合并不孕癥患者的術后受孕率，但對于III期和IV期患者，手術尚不能完全切除病灶，因而存在較高的復發風險，影響患者的受孕和生殖健康[9]。有研究指出，腹腔鏡手術后采用激素類藥物輔助治療能減少術后EMT復發，但存在術后排卵抑制等不良反應[10]。因此，臨床傾向于聯合用藥以達到更好的治療效果[11]。曲普瑞林是EMT腹腔鏡術后的常用治療藥物，能通過抑制垂體-卵巢軸弱化殘留病灶對雌激素的依賴，發揮對EMT的輔助治療效果。來曲唑已被研究證實對雌激素依賴性疾病具有良好的治療效果[12]。但是，來曲唑與曲普瑞林聯用能否提高EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術后妊娠率、改善妊娠結局尚存在爭議。

本組資料顯示，觀察組的治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組治療后血清CA125、EmAb、FSH、LH和E2水平均降低，TIMP-1水平升高；且治療后觀察組血清CA125、EmAb和E2水平均較對照組更低，TIMP-1水平較對照組更高（P＜0.05）。可見，曲普瑞林和來曲唑聯合治療在雌激素紊亂、妊娠結局方面較單用曲普瑞林具有更好的改善效果。

腹腔鏡手術能有效清除EMT的大部分病灶，改善患者臨床癥狀和體征。在此基礎上，觀察組采用GnRHa激動劑曲普瑞林，可抑制患者垂體功能，在短時間內降低體內FSH、LH和E2水平，使EMT病灶萎縮，減少月經出血量和出血時間，并減輕患者痛經程度、盆腔痛和性交痛等[13]。來曲唑能減少雌激素產生，降低雌激素水平，發揮輔助治療EMT的效果。來曲唑與曲普瑞林聯用能起到協同促進作用，進一步降低了雌激素的水平，減輕了患者的臨床癥狀，提高了總有效率。CA125、EmAb是在EMT患者血清中異常高表達的血清標志物，能幫助診斷和判斷臨床治療效果[14]。TIMP-1是參與EMT發病及病程進展的關鍵分子基質金屬蛋白酶-9的特異性抑制劑，其血清水平在子宮內膜出現異位黏附種植、浸潤生長時降低，可反映EMT的病情進展[15]。本研究中EMT合并不孕癥患者經來曲唑與曲普瑞林聯合治療后血清CA125、EmAb水平顯著降低，TIMP-1水平升高，顯示患者病情得到較好的控制。來曲唑可抑制卵巢外芳香酶信使核糖核酸的表達，抑制E2合成，使雌激素水平下降，內膜細胞增殖受到抑制，細胞凋亡增加，使手術后殘余內膜組織加速萎縮和壞死，而對FSH和LH不會產生明顯影響。患者停藥后可恢復排卵，帶來生育的可能。此外，亦有研究指出，來曲唑對EMT病灶部位血管的再生有抑制作用，可降低病灶組織轉移的風險[16]。

本研究結果還顯示，2年隨訪期間，EMT腹腔鏡術后曲普瑞林與來曲唑聯用治療較術后單用曲普瑞林治療能提高妊娠率，減少早期流產的發生。曲普瑞林不僅能抑制雌激素水平，減少病灶復發的概率，還可發揮一定的腹腔炎性環境改善效果，促使子宮內膜組織修復和停藥后排卵功能的快速恢復，提高患者術后妊娠概率[3]。來曲唑與曲普瑞林聯用可協同抑制雌激素水平，有效抑制異位內膜細胞的增殖，加速病灶部位組織萎縮壞死，減少術后復發，并促進患者術后妊娠成功，幫助改善妊娠結局[17]，而且未增加藥物不良反應的發生率，比較安全。

綜上所述，將曲普瑞林與來曲唑聯合應用于腹腔鏡術后EMT合并不孕癥患者的治療中，可明顯降低血清CA125、EmAb和E2水平，升高TIMP-1水平，提高患者妊娠率，改善雌激素紊亂和妊娠結局，臨床療效顯著。