大腦發(fā)育和認(rèn)知功能的性別差異

黃 璜 武 健 （綜述） 李萌萌 (審校 )

（1.解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 100048；2.山西醫(yī)科大學(xué)研究生院麻醉學(xué)系，山西 太原 030000）

性別差異顯而易見，表現(xiàn)在身體結(jié)構(gòu)、生理功能及思維認(rèn)知等方面。在基礎(chǔ)研究中，雄性動(dòng)物常被選為研究對(duì)象，以避免雌性動(dòng)物因激素水平波動(dòng)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。新生大鼠多次腹腔注射丙泊酚后，雌性易出現(xiàn)空間記憶受損，而雄性更多表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降[1]。在人類流行病學(xué)調(diào)查中，接受麻醉暴露的男性患者較女性認(rèn)知功能更易受到影響[2]。隨著生命科學(xué)研究的不斷深入，性別差異逐漸進(jìn)入各研究領(lǐng)域。本文從大腦結(jié)構(gòu)、性激素水平及認(rèn)知功能等方面，就近年來(lái)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及認(rèn)知的性別差異的相關(guān)研究綜述如下。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的性別差異

1.1 大腦結(jié)構(gòu)的差異 男性大腦體積比女性大11%，表現(xiàn)在灰質(zhì)、白質(zhì)、海馬及杏仁核體積更大，而女性負(fù)責(zé)聽覺和語(yǔ)言感知的腦組織面積更大[3]。男性和女性在腦間連接以及腦組織不同區(qū)域的腦血流量大小方面均存在差異，通過(guò)18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像和靜息態(tài)腦功能磁共振成像顯示，男性大腦的視覺和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)以及女性頂葉的腦血流量較高[4]，反映出腦區(qū)功能的性別差異。海馬是記憶的重要功能區(qū)。研究表明，海馬損傷將影響人類和嚙齒類動(dòng)物的空間參考記憶；人類在導(dǎo)航和語(yǔ)言記憶測(cè)試中存在性別差異，并與女性月經(jīng)周期相關(guān)[5-6]。海馬與其他結(jié)構(gòu)（如前額皮質(zhì)）的相互作用也可能存在性別差異，尚需進(jìn)一步研究。

1.2 認(rèn)知功能的差異 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的生理差異，男女在智力、認(rèn)知及社會(huì)行為等方面表現(xiàn)不同。女性在語(yǔ)言流暢性方面具有優(yōu)勢(shì)。語(yǔ)言流暢性測(cè)試要求受試者盡可能多地說(shuō)出以某個(gè)字母開頭的單詞（音素流暢性）或?qū)儆谔囟ㄕZ(yǔ)義類別的單詞（語(yǔ)義流暢性），依賴于注意力、選擇搜索能力和工作記憶等[7]。男性在空間記憶方面明顯優(yōu)于女性。空間記憶反映了多維認(rèn)知功能，需要編碼、存儲(chǔ)和檢索能力，以及相關(guān)路線、位置或空間布局的信息，依賴于包括海馬、前額皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)、紋狀體和視覺系統(tǒng)復(fù)雜網(wǎng)路的協(xié)調(diào)配合[8]。在人類進(jìn)化過(guò)程中，男性需外出打獵，因此發(fā)展出較好的空間定位導(dǎo)航記憶能力，有利于物種生存[1，3]。

2 性激素水平的差異

盡管男女兩性的體內(nèi)均含有雌激素和雄激素，但性激素類型及表達(dá)水平有較大差異，表現(xiàn)為男性體內(nèi)雄激素多、雌激素少，而女性則相反。大腦中，杏仁核是雄激素受體的高表達(dá)部位，而海馬是雌激素受體的高表達(dá)部位[9]。在人類的生命周期中，性激素的作用類似于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其分泌水平及性別基因的差異決定了腦內(nèi)神經(jīng)再生、突觸形成、軸突導(dǎo)向及神經(jīng)血管發(fā)育的雙向性[10]。所以，性激素類型及含量的差異可能是大腦認(rèn)知功能具有性別差異的重要原因。

2.1 雌激素 雌激素通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)雌性嚙齒動(dòng)物及女性的海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶[11]。研究顯示，海馬依賴性認(rèn)知與雌性的雌二醇水平呈倒U型關(guān)系[12]。卵巢切除后的雌性大鼠給予生理期到發(fā)情期之間的雌二醇水平，其表現(xiàn)與正常雌鼠一致；雌二醇替代不足的雌鼠，在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)與雄鼠一致，即與雄性大鼠相比，在水迷宮獲得性實(shí)驗(yàn)中到達(dá)平臺(tái)潛伏期和路徑均延長(zhǎng)；但當(dāng)雌二醇替代過(guò)量，對(duì)雌鼠的參考記憶則有負(fù)面影響[12-14]。卵巢切除術(shù)降低了雌鼠在自發(fā)性交替T迷宮實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)，提示前額皮質(zhì)功能受損，但給予17β-雌二醇治療10 d即可逆轉(zhuǎn)[15-16]。這些結(jié)果表明，雌二醇對(duì)依賴前額皮質(zhì)的工作記憶明顯存在影響。Ravaglia等[17]在老年人阿爾茨海默病(AD)的危險(xiǎn)因素分析研究中納入了809例患者，發(fā)現(xiàn)，老年女性中高雌激素水平是AD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 雄激素 睪酮是最主要的雄激素，人體內(nèi)約2%的睪酮處于游離狀態(tài)，對(duì)靶器官具有生物活性作用，其余98%的睪酮與血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-性激素結(jié)合球蛋白相結(jié)合，還有少量與白蛋白相結(jié)合[18]。多項(xiàng)研究證明，睪酮對(duì)維持良好的認(rèn)知功能具有重要作用，其中游離狀態(tài)的睪酮與認(rèn)知表現(xiàn)更為相關(guān)[18-20]。男性中，95%的睪酮來(lái)自于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，受到下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控，下丘腦分泌的促卵泡激素釋放素和促黃體素釋放激素作用于腦垂體，使之分泌卵泡刺激素和黃體生成素，睪丸間質(zhì)細(xì)胞膜上的受體與卵泡刺激素和黃體生成素作用后，使性腺分泌睪酮；而女性中睪酮主要來(lái)源于卵巢、腎上腺皮質(zhì)對(duì)激素前體的轉(zhuǎn)化。[18]。

在成年雄性大鼠中，海馬CA3區(qū)結(jié)構(gòu)的可塑性受雄激素調(diào)節(jié)，雄激素治療后2 h內(nèi)CA3區(qū)神經(jīng)元棘突產(chǎn)生增加[21]，這些結(jié)構(gòu)變化可以被促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制劑阻斷[21]，提示，雄激素可能通過(guò)增加MAPK活性來(lái)快速誘導(dǎo)棘突的產(chǎn)生，對(duì)維持海馬功能起著重要作用。不同處理時(shí)間，雄激素對(duì)成年大鼠海馬新生神經(jīng)元存活的影響程度不同。Brannvall等[22]報(bào)道，雄性和雌性大鼠應(yīng)用雄激素合成的去甲睪酮5 d時(shí)，齒狀回新神經(jīng)元減少約75%，處理后15～21 d時(shí)雄性大鼠5-溴脫氧尿嘧啶核苷（Brdu）標(biāo)記細(xì)胞的存活數(shù)量無(wú)明顯改變，但應(yīng)用22～30 d時(shí)，雄激素可增加神經(jīng)細(xì)胞的存活率。Moffat等[23]隨訪了574名男性，平均隨訪19.1年，發(fā)現(xiàn)，游離睪酮指數(shù)與AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)關(guān)系，游離睪酮指數(shù)每增加10可減少26%的AD發(fā)生率。Thilers等[24]在納入了1 276名女性及1 107名男性的人群調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，男性游離睪酮水平與視空間能力、語(yǔ)義及情景記憶呈正相關(guān)；而女性游離睪酮水平與語(yǔ)言流暢性、語(yǔ)義及情景記憶能力呈負(fù)相關(guān)，提示睪酮對(duì)認(rèn)知功能的影響具有性別差異。

2.3 孕激素 雌二醇和孕酮在動(dòng)物的整個(gè)發(fā)情周期內(nèi)都會(huì)發(fā)生波動(dòng)，卵巢功能喪失會(huì)降低孕酮及雌二醇水平，對(duì)學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)可塑性都產(chǎn)生一定影響。Milad等[25]認(rèn)為孕酮和雌二醇在雌性動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶方面具有相互協(xié)同作用，雌性大鼠在發(fā)情前期（高雌激素和高孕酮水平）訓(xùn)練比在發(fā)情后期（低雌激素和低孕酮水平）訓(xùn)練時(shí)能更好地消除恐懼；第2天測(cè)試，降低發(fā)情前期大鼠雌二醇或孕酮水平會(huì)增加訓(xùn)練前恐懼，而外源性給予發(fā)情后期大鼠雌二醇或孕酮?jiǎng)t會(huì)減弱恐懼。Chesler等[26]發(fā)現(xiàn)，孕酮或雌二醇單獨(dú)預(yù)處理幼年雌性大鼠，不會(huì)影響Morris水迷宮獲得性訓(xùn)練，但同時(shí)應(yīng)用，平臺(tái)潛伏期和路徑均延長(zhǎng)；周期性雌二醇處理明顯改善中年雌性大鼠空間記憶，但加入天然孕酮逆轉(zhuǎn)了雌二醇認(rèn)知增強(qiáng)作用，提示，孕酮對(duì)海馬的作用可能具有特異性[26]。因此，雌二醇和孕酮間的相互作用對(duì)雌性嚙齒動(dòng)物的認(rèn)知有影響，但在每個(gè)發(fā)情周期、不同年齡以及更年期中的作用尚待研究。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的性別差異

3.1 AD AD又稱老年癡呆，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶、語(yǔ)言、行動(dòng)障礙，失用，空間技能損害，人格行為改變等。既往研究報(bào)道，AD患病率具有明顯的性別差異，確診患者中約2/3為女性[27-28]。AD的臨床癥狀也因性別差異而不同，女性患者的記憶力降低、認(rèn)知障礙等情況表現(xiàn)得更嚴(yán)重，可能與女性患者腦中Aβ蛋白含量、Tau蛋白磷酸化水平、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元和突觸損害、神經(jīng)纖維退化及腦實(shí)質(zhì)萎縮等病理改變比男性更為嚴(yán)重有關(guān)[29]。

3.2 抑郁癥 抑郁癥是一種精神障礙性疾病，其主要臨床特征是顯著而持久的情緒低落；患病率高、致殘率高。女性較男性更易患抑郁癥，這種性別差異從青春期一直持續(xù)到成年。抑郁癥患者性別不同，某些腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能會(huì)存在差異[30-31]。Kong等[32]研究發(fā)現(xiàn)，女性重度抑郁癥患者主要為前額葉-邊緣環(huán)路異常，而男性重度抑郁癥患者則主要是前額葉-紋狀體環(huán)路異常，顯示重度抑郁癥患者性別不同，其皮質(zhì)-邊緣-紋狀體系統(tǒng)的異常也不同。

3.3 精神分裂癥 精神分裂癥是一組復(fù)雜的精神疾病，其最主要的癥狀是認(rèn)知功能損害，且其性別差異顯著[33]。國(guó)外研究顯示，與女性患者比較，男性精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害更為嚴(yán)重；但國(guó)內(nèi)研究卻發(fā)現(xiàn)，男性首發(fā)分裂癥患者的連線測(cè)驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于女性，在語(yǔ)言、空間、運(yùn)動(dòng)方面的表現(xiàn)也強(qiáng)于女性患者[34]。重復(fù)性神經(jīng)心理測(cè)查、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)及韋氏記憶量表評(píng)分在語(yǔ)言、空間記憶和注意力等方面無(wú)性別差異；但在即刻記憶、延時(shí)記憶和斯特魯普實(shí)驗(yàn)（Stroop test）中，男性患者成績(jī)較女性差[35]。

3.4 帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) PD 是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，又稱震顫麻痹，老年患者常見，癥狀包括靜止時(shí)震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀和抑郁、認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀[36]。男性PD發(fā)病率顯著高于女性，且性別不同，患者的神經(jīng)病理學(xué)、臨床表現(xiàn)、病情發(fā)展和對(duì)治療的反應(yīng)等方面均存在差異；女性PD患者容易出現(xiàn)抑郁表現(xiàn)，而男性患者以自主神經(jīng)功能受損更多見[37]。一項(xiàng)對(duì)3 637例PD患者進(jìn)行10年隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，在對(duì)體質(zhì)量指數(shù)、吸煙等混雜因素進(jìn)行校正的基礎(chǔ)上, 女性PD患者更容易出現(xiàn)抑郁傾向[38]。

4 麻醉藥物對(duì)認(rèn)知影響的性別差異

動(dòng)物研究報(bào)道，吸入1.5倍最低肺泡氣有效濃度地氟醚后1周，老年大鼠在Morris水迷宮平臺(tái)潛伏期延長(zhǎng)且游泳速度明顯降低[14]，表明吸入麻醉藥物明顯影響老年大鼠的認(rèn)知功能。麻醉藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響，可能是通過(guò)增強(qiáng)蛋白質(zhì)的折疊和聚集從而加劇了大腦中神經(jīng)元的退行性病變，機(jī)制類似于AD或帕金森病出現(xiàn)的神經(jīng)元損傷[36，38]。

人類出生后性別差異顯著，并持續(xù)存在，在維持正常生長(zhǎng)發(fā)育及第二性征中有重要作用。大腦的性別分化開始于母體子宮，由子宮內(nèi)睪酮、雌激素和孕酮的暴露及性染色體基因的差異而觸發(fā)，形成了后來(lái)的解剖、生理及行為差異[39-40]。全身麻醉藥物對(duì)認(rèn)知影響具有明顯的性別差異。Gonzales等[41]報(bào)道了新生大鼠被丙泊酚多次腹腔注射后，雌性易出現(xiàn)空間記憶受損，而雄性更多表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降。既往研究報(bào)道，與女性相比，接受麻醉暴露的男性患者的認(rèn)知功能更易受到影響，可能與肝內(nèi)代謝途徑的細(xì)胞色素差異有關(guān)，女性細(xì)胞色素CYP3A4/5活性較高，被認(rèn)為是丙泊酚代謝率高的重要因素[2]。

綜上所述，性別差異存在于大腦結(jié)構(gòu)、性激素水平及認(rèn)知功能等方面，并在神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)及麻醉藥物代謝影響方面也存在差異，該領(lǐng)域的研究尚有待進(jìn)一步深入，以探討人類性別差異的真相。