丁苯酞聯合雙聯抗血小板藥治療急性進展性腦梗死對側支循環建立及腦血流灌注量的影響

王廣強 李本夫 王炳國 張 磊

（江蘇省徐州市賈汪區人民醫院神經內一科，江蘇 徐州 221000）

急性進展性腦梗死通常急性起病，致殘、致死風險高。抗凝、抗血小板藥治療能有效阻止腦組織梗死面積擴大，但療效存在個體差異 ，部分患者甚至局部組織持續缺血壞死。雙聯抗血小板治療方案是臨床針對腦梗死血栓形成后組織缺血壞死而制定的常用治療方案。丁苯酞是人工合成的改善腦供血藥物，與雙聯抗血小板治療方案聯用，患者是否獲益及其機制尚不十分明確[1]。本研究探討了丁苯酞和雙聯抗血小板藥物治療急性進展性腦梗死對梗死腦組織側支循環建立和血流灌注量的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標準 納入標準：①符合文獻[2]中急性進展性腦梗死的診斷：患者有嗜睡、昏睡、意識障礙等臨床表現,并經CT檢查明確診斷為腦梗死，且于發病后6 h～7 d病情仍持續進展，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分較入院時增加幅度超過2分；②發病至就診時間在72 h以內；③就診時意識清楚；④未檢出凝血系統疾病且無抗凝藥物應用史；⑤患者、家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①入院前2周內有腦出血病史；②合并短暫性腦缺血、梗死后再出血；③就診時病情危重、有瀕死表現，如深昏迷、血壓測不出、NIHSS＞26分等；④合并嚴重心、肝、肺、腎等疾病；⑤丁苯酞不耐受，表現為強烈惡心、腹瀉或過敏等；⑥合并血液系統疾病；⑦發病前近6個月內有出血病史；⑧既往胃腸道手術或疾病可能影響藥物吸收者。

1.2 病例 收集2017年7月—2021年10月江蘇省徐州市賈汪區人民醫院收治的符合病例納入和排除標準的110例急性進展性腦梗死患者為觀察對象，隨機分為觀察組和對照組。觀察組中男35例，女20例；年齡43～72歲，平均（56.73±7.42）歲；病程2～36 h，平均（10.45±3.41）h；其中靜脈溶栓30例作為序貫治療組。對照組中男32例，女23例；年齡42～70歲，平均（53.32±6.35）歲；病程3～28 h，平均（11.05±3.03）h；其中靜脈溶栓27例作為未序貫治療組。觀察組與對照組基礎資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。

1.3 治療方法 所有患者入院后均給予標準規范化治療，包括視病情予以阿替普酶靜脈溶栓，控制血壓，維持水、電解質和酸堿平衡，改善腦細胞代謝，減輕腦水腫，調節血脂等治療。在此基礎上，對照組采取雙聯抗血小板藥物治療：阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20171021）每次100 mg口服，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團歐意藥業有限公司生產，國藥準字H20123385）首次300 g口服，次日調整為維持劑量即每次75 mg口服，每日1次。觀察組在此基礎上聯合應用丁苯酞序貫治療：前期應用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20100041）25 mg靜脈滴注，每日2次，間隔時間＞6 h；病情穩定后更換為丁苯酞膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20050299）每次0.2 g口服，每日3次。兩組均維持用藥1個月。

1.4 觀察指標和方法

1.4.1 側支循環開放數量 于治療前、治療后30 d進行側支循環評定。應用經顱多普勒檢測分析系統（DWL公司生產）進行顱腦超聲檢查，依據顱腦側支循環建立標準，針對性檢測初級側支（如交通動脈、后交通動脈）及次級側支（如眼動脈、前軟腦膜吻合支、后軟腦膜吻合支等），每1支側支血管出現后計數量為1，累計總量，其中每1個吻合血管數量按1個側支計算。由2名經過專業培訓的技師完成全部患者的檢查及側支判斷。

1.4.2 腦灌注量 于治療前和治療后30 d觀察腦血流量（CBF）和腦血容量（CBV）的變化。測量方法[3]：3.0T磁共振檢查獲取動脈自旋標記技術圖像，分析灌注特點，截取最大梗死面積，顯示感興趣區（ROI）并測量相應面積，于ROI中隨機取40 mm2并測量其中具體梗死區，計算梗死區中梗死血管血流值及對側鏡像區血流值，均重復測量3次，取平均值，計算CBF：CBF=（梗死區中梗死血管血流值+對側鏡像區血流值）/2；同法監測單位時間內劃定梗死區的腦血容量（CBV），即CBV=（梗死區中梗死血管血容量+對側鏡像區血容量）/2，重復3次測量后取平均值。

1.4.3 認知功能評價 于治療前、治療后14 d和30 d采用NIHSS評估神經功能損害程度，采用蒙特利爾認知功能評估量表（MoCA）評價認知功能。NIHSS得分范圍在0～42分，得分越高表示神經功能損害程度越嚴重。MoCA總分30分，分數越高、認知功能損害越少。

1.4.4 血栓相關指標血小板α-顆粒膜糖蛋白（CD62p）及血栓素B2（TXB2）水平測定 治療前、治療后30 d采集患者靜脈血，在血液采集后1 h內按照說明書以全血流式細胞術分析血小板與熒光抗體結合后的陽性血小板數量，陽性率即為CD62p檢測水平；TXB2含量測定采用TXB2檢測試劑盒。

1.4.5 藥物不良反應 統計所有患者治療期間因用藥產生的不良反應。

1.5 統計學分析 數據均采用SPSS 22.0軟件進行處理。計量資料以表示，NIHSS和MoCA分值比較采用重復測量數據方差分析，其余計量資料組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分和MoCA評分的比較 兩組治療后14 d、30 d時神經功能損傷程度、認知能力損傷程度均較治療前有明顯減輕，且治療30 d后NIHSS低于治療后14 d、MoCA高于治療后14 d（P＜0.05）。觀察組治療后14、30 d 時NIHSS評分均低于對照組、MoCA評分均高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評分和MoCA評分比較（，n=55，分）

表1 兩組患者治療前后NIHSS評分和MoCA評分比較（，n=55，分）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05；與本組治療14 d時比較：#P＜0.05；與對照組相同時間點比較：△P＜0.05。

組別 時間 NIHSS MoCA觀察組 治療前 16.36±3.57 15.46±4.20治療后14 d 10.35±3.31*△ 22.45±3.57*△治療后 30 d 5.05±2.26*△# 27.06±4.24*△#對照組 治療前 17.30±3.13 15.35±4.83治療后14 d 14.09±4.57* 18.47±3.75*治療后30 d 8.46±3.23*# 24.89±3.82*#

2.2 兩組患者治療前后側支循環開放數量和腦灌注量的比較 兩組患者顱內血管側支開放支數、CBF及CBV治療前比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后均較治療前升高（P＜0.05），且治療后30 d觀察組各指標均明顯高于對照組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后側支循環開放數量、CBF和CBV比較（，n=55）

表2 兩組患者治療前后側支循環開放數量、CBF和CBV比較（，n=55）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 側支循環開放數量（支） CBF（mL·min-1·kg-1） CBV（mL/kg）治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d觀察組 0.67±0.23 2.35±0.46* 296.33±94.62 431.64±102.12* 346.52±104.61 707.61±106.73*對照組 0.65±0.15 1.98±0.35* 312.14±101.53 377.54±91.34* 356.73±110.54 647.72±105.31*t值 0.540 4.747 0.845 2.929 0.498 2.963 P值 0.590 0.000 0.400 0.004 0.620 0.004

2.3 兩組治療后CD62p和TXB2水平的比較 兩組治療前CD62p和TXB2水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組CD62p、TXB2均低于治療前水平（P＜0.05），且治療后觀察組CD62p和TXB2水平均低于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后CD62p和TXB2水平的比較（，n=55）

表3 兩組患者治療前后CD62p和TXB2水平的比較（，n=55）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

組別 CD62p（%） TXB2（ng/L）治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d觀察組 9.86±1.11 3.17±1.05* 138.71±8.67 98.83±6.46*對照組 9.85±1.16 4.69±1.44* 139.57±7.03 110.66±5.01*t值 0.046 7.591 0.571 10.732 P值 0.963 0.000 0.457 0.000

2.4 序貫治療與未序貫治療溶栓患者的側支循環開放情況及CBF比較 靜脈溶栓患者中，治療前序貫治療組與未序貫治療組間側支循環開放數量和CBF的差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后30 d，序貫治療組側支血管開放數量多于未序貫治療組，且CBF顯著升高（P＜0.01）；兩組側支開放數量、CBF均高于治療前（P＜0.05），見表4。

表4 接受和未接受丁苯酞序貫治療的靜脈溶栓患者側支循環開放數量和CBF水平的比較（）

表4 接受和未接受丁苯酞序貫治療的靜脈溶栓患者側支循環開放數量和CBF水平的比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05。

側支循環開放數量（支） CBF（mL·min-1·kg-1）治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d序貫治療組 30 0.64±0.13 2.35±0.46* 346.56±107.24 740.74±76.75*未序貫治療組 27 0.65±0.10 2.04±0.35* 346.83±104.57 694.71±62.52*t值 0.323 2.839 0.013 3.448 P值 0.748 0.006 0.989 0.001組別 例數（例）

2.5 用藥安全性比較 兩組均未出現嚴重不良反應，均無死亡病例及出血病例，觀察組發生惡心、嘔吐2例，頭暈2例，谷丙轉氨酶輕度升高1例；對照組出現1例牙齦出血，1例皮疹。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（9.09%比3.64%；χ2=1.373，P=0.241）。

3 討 論

急性進展性腦梗死病情重，盡早恢復血流是治療重點。生理情況下，腦血管堵塞致腦組織發生缺血后，細小的側支腦血管增粗并開放，以代償缺血腦組織的血液供應。循環側支包括三級[4]，最先開放的為交通支等初級側支，然后為前軟腦膜吻合支、后軟腦膜吻合支等次級側支，最后是以新生血管為代表的第三級側支。更多的側支開放意味著可供給梗死區域更多的血液、增加未完全堵塞的血管供血，增加缺血區域灌注量，進而改善預后[5]。

急性進展性腦梗死發生、發展的關鍵因素之一為血小板活化，控制血小板活化已經成為腦梗死的基本治療措施。阿司匹林通過抑制血栓素A2合成，抑制血小板中的花生四烯酸以抑制血小板聚集。氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板相應受體結合，抑制血小板膜糖蛋白對應受體位置上的纖維蛋白原結合位點暴露，阻礙ADP對血小板的活化進程，進而阻礙血小板聚集[6]。兩者聯用能產生協同作用。鄭麗等[7]研究表明，單用阿司匹林在大面積腦梗死患者治療中并無優勢。我國《急性缺血性卒中血管內治療中國指南（2018年版）》亦建議在血管成形術前給予負荷劑量阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板藥聯合干預并術后維持，早期積極聯合應用這兩種藥物能避免大量血小板再黏附于病變血管，避免腦血管內血栓加重，還能減少新生血栓的形成。但僅僅應用雙聯抗血小板藥物并不能獲得目標預后[8]。本研究結果表明，急性進展性腦梗死單用雙聯抗血小板藥后側支開放數量、CBF、CBV的增加均少于早期聯合應用丁苯酞。丁苯酞是我國獨立研制的改善腦微循環藥物，能保護細胞線粒體，抑制谷氨酸的釋放，清除氧自由基，提高腦血管內皮細胞中一氧化氮水平，抑制炎癥反應，改善缺血組織的血管再生能力，加大半暗帶血流灌注，重建缺血區域的微循環體系。丁苯酞能通過血腦屏障，改善腦組織、神經對缺血的耐受能力，進而改善預后。丁苯酞序貫治療（即早期靜脈用藥、病情穩定后改為口服用藥）能維持血藥濃度的穩定[9]。缺血后腦組織發生側支循環建立與開放的生理性調節背景下，應用丁苯酞治療可顯著增加側支循環開放數量及后續血流增加量。但亦有學者認為，丁苯酞主要開放第三級側支循環，對初級、次級側支循環開放能力不明顯，且梗死后側支開放順序中新生血管最后開放，可導致側支開放數量實際計算結果并不占優勢[10]。但本研究結果顯示，丁苯酞序貫療法對于無論是否接受靜脈溶栓的急性進展性腦梗死患者均能有效開通側支循環。上述結論出現差異的原因可能與用藥時間長短、樣本量、儀器精密程度、側支檢測方式等不同有關。

CD62p屬于血小板活化的特異性標志，能提高血小板的黏附能力，其表達水平增加提示血栓形成風險增加。TXB2與血栓烷A2相關，高表達能促使血小板聚集及血管痙攣，加快血栓形成。腦缺血發生后，CD62p、TXB2均呈高表達狀態，加重了栓塞病情；雙聯抗血小板藥治療后CD62p和TXB2水平均下降，聯用丁苯酞后因其具有多方位抑制血栓素合成能力，進一步降低了上述指標的水平。

腦組織缺血損傷常導致患者認知功能降低。本研究中兩組患者腦梗死后均有明顯的神經功能損傷和認知功能下降，治療后均有較好改善，且觀察組改善更加明顯，提示丁苯酞聯合雙聯抗血小板藥治療，可通過促進側支循環的建立，較大程度地增加腦部血流，挽救缺血半暗帶，縮小梗死區域面積，促進患者腦缺血損傷后的神經功能和認知能力修復。

影像學檢查可見，在急性進展性腦梗死患者病變血管（即核心壞死區）周邊可出現明顯的缺血半暗帶，隨著缺血時間增加，腦血管灌注進一步減少，核心壞死區面積逐步增大，缺血半暗帶面積縮小。半暗帶提示其所在腦組織為缺血損傷腦組織，因此盡快恢復血流灌注、挽救半暗帶組織、加快神經元修復至關重要。循證醫學已經證明靜脈溶栓對發病6 h內的急性進展性腦梗死患者有明顯療效[11]，血管再通效果滿意。但即使血管再通，在氧自由基、血管內皮因子、細胞內鈣水平過高等因素影響下仍會導致再灌注后損傷，腦細胞死亡風險仍然存在[12]。本研究中阿替普酶靜脈溶栓前進行丁苯酞聯合抗血小板藥治療者較未用丁苯酞者側支開放數量增加，原因可能在于丁苯酞對氧自由基有較好的清除效果，能提高細胞的抗氧化能力，降低細胞內鈣離子濃度，對損傷區域腦細胞的恢復有促進作用。丁苯酞還能提高腦血管的儲備血流，有助于溶栓藥物更準確地作用于梗死血管，提高溶栓效果[13]。因此，對于滿足溶栓條件的急性進展性腦梗死患者，在靜脈用藥前可予以丁苯酞治療以提高血管修復效果。丁苯酞結構單一，不良反應較少；因其主要在肝臟代謝，不良反應集中于胃腸道反應及肝功能損害方面，觀察組僅有1例患者出現輕度谷丙轉氨酶水平升高，停藥后復查數值恢復正常。

綜上，急性進展性腦梗死患者接受雙聯抗血小板藥與丁苯酞序貫治療是可行的，能增加腦部側支的開放數量，增加腦血管灌注量，抑制血栓相關因子水平，減輕認知功能損傷程度，且安全性較高。