重癥肺炎患者早期行機械通氣的列線圖預(yù)測模型構(gòu)建及驗證

劉凱鳳，張鎮(zhèn)，張鄭平，王振華

重癥肺炎（SP）由肺組織炎癥進展加重形成，可引起呼吸衰竭和全身多器官功能障礙，甚至危及生命。SP病死率高達(dá)30%～50%，早期評估血氧水平對預(yù)后轉(zhuǎn)歸有重要意義［1］。目前機械通氣是院內(nèi)搶救呼吸衰竭等危重患者的重要手段之一［2］。列線圖是一種基于回歸模型創(chuàng)建的圖形計算工具，現(xiàn)已廣泛用于疾病的預(yù)后預(yù)測［3］。利用患者早期臨床及實驗室指標(biāo)建立列線圖，可以預(yù)測疾病的變化趨勢并及時制定干預(yù)措施，避免患者病情出現(xiàn)不可逆的惡化，降低病死率。目前已有針對慢性阻塞性肺疾病住院患者30 d內(nèi)再次加重［4］和住院哮喘患者死亡風(fēng)險［5］的列線圖模型報道，但尚缺乏預(yù)測SP患者是否需機械通氣的臨床預(yù)測模型。本研究通過建立列線圖模型來預(yù)測SP患者早期行機械通氣的風(fēng)險，以期為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析貴州省黔東南苗族侗族自治州人民醫(yī)院2017年7月—2019年12月收治的185例成人SP患者的臨床資料，其中男133例，女52例，年齡23～81歲，平均（65.7±13.0）歲。根據(jù)患者24 h內(nèi)是否行機械通氣治療，分為機械通氣組（123例）和非機械通氣組（62例）。本研究中SP診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2016年《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》。排除合并急性心力衰竭、急性中毒、神經(jīng)肌肉功能障礙、肺結(jié)核等其他需要機械通氣支持的患者。

1.2 方法所有對象均按照2016年《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》進行治療，其中需機械通氣者以中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會頒布的《機械通氣臨床應(yīng)用指南（2006）》為指導(dǎo)進行機械通氣治療。統(tǒng)計2組患者性別、年齡，入院時動脈血氧分壓［p（O2）］、動脈血二氧化碳分壓［p（CO2）］、肺泡動脈血氧分壓差［p（A?a）O2］、氧合指數(shù)（OI）、動脈血乳酸（Lac）及入院6 h Lac、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）、標(biāo)準(zhǔn)堿剩余（BE）、降鈣素原（PCT）、D?二聚體、C反應(yīng)蛋白（CRP）、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分，經(jīng)液體復(fù)蘇后是否使用血管活性藥物等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用R（version 3.5.2）處理數(shù)據(jù)，主要使用的R軟件包有mice、glm、predict、Resource Selection、rms等，使用kolmogorov?smirnov檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用2獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸篩選患者需要行機械通氣的危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型，繪制相應(yīng)的列線圖。將原始數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，運用隨機不重復(fù)抽樣方法抽取原始數(shù)據(jù)集中30%的數(shù)據(jù)作為驗證集進行模型的內(nèi)部驗證。使用受檢者工作特征（ROC）曲線及曲線下面積（AUC）對模型預(yù)測性能進行評價，同時比較不同參數(shù)構(gòu)建模型的預(yù)測性能差別；使用Hosmer?Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗和校準(zhǔn)曲線分別在訓(xùn)練集和驗證集對模型預(yù)測性能進行驗證。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較與非機械通氣組相比，機械通氣組年齡、p（A?a）O2、APACHEⅡ評分和動脈血p（CO2）升高（P＜0.05）；PCT、ScvO2、OI和動脈血p（O2）降低（P＜0.05），見表1。

2.2 患者行機械通氣的多因素Logistic回歸分析結(jié)果及列線圖構(gòu)建以患者是否需要行機械通氣為因變量（是=1，否=0），以年齡、性別（男=1，女=0）、PCT、ScvO2、p（A?a）O2、APACHEⅡ評分、OI、p（O2）、p（CO2）為自變量行二分類Logistic回歸分析。模型結(jié)果顯示，年齡、OI、p（O2）、p（CO2）、p（A?a）O2是患者是否需要機械通氣的獨立影響因素（均P＜0.05），見表2。將上述5個危險因素納入模型，利用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)繪制SP患者需早期行機械通氣列線圖，見圖1。

2.3 列線圖模型預(yù)測效果分析及不同模型的預(yù)測價值比較在訓(xùn)練集和驗證集中Hosmer?Lemeshow檢驗結(jié)果P分別為0.587和0.492，均提示模型擬合可。ROC曲線分析結(jié)果提示該預(yù)測模型預(yù)測區(qū)分度較好（AUC=0.827，95%CI：0.785～0.898）；同時本研究建立預(yù)測模型的預(yù)測價值高于p（O2）+p（CO2）+OI模型（Z=2.265，P＜0.05）和OI模 型（Z=2.813，P＜0.05），見圖2。同時校準(zhǔn)曲線圖顯示本模型預(yù)測行機械通氣概率與實際發(fā)生率有較好的一致性，見圖3。

Tab.1 Baseline characteristics of ventilation and non-ventilation groups表1 需要機械通氣組及非機械通氣組的基線特征

Fig.1 Prediction nomogram of ventilation for patients with severe pneumonia圖1 SP患者需要行機械通氣的預(yù)測模型列線圖

Tab.2 Univariate Logistic regression analysis for predicting ventilation表2 預(yù)測機械通氣指標(biāo)的Logistic回歸分析

Fig.2 The comparison of 3 ROC curves in the study圖2 3種模型的ROC曲線對比圖

Fig.3 The calibration curve of the model圖3 模型的校準(zhǔn)曲線圖

3 討論

在對美國傳染病學(xué)會/美國胸科學(xué)會（IDSA/ATS）標(biāo)準(zhǔn)［6］進行一定的簡化后，中國2016年成人SP指南采用新的簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合下列1項主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為SP，需密切觀察、積極救治，并建議收入監(jiān)護病房治療。主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）氣管插管需要機械通氣。（2）感染性休克經(jīng)積極體液復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）呼吸頻率＞30次/min。（2）OI＜250 mmHg。（3）多肺葉浸潤。（4）意識障礙和（或）定向障礙。（5）血尿素氮≥7 mmol/L。（6）低血壓需要積極的液體復(fù)蘇。依據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入反映患者呼吸功能的血氣分析相關(guān)參數(shù)［p（O2）、p（CO2）、OI等］和休克相關(guān)的微循環(huán)參數(shù)（lac，BE、血管活性藥物應(yīng)用等）。楊永昌等［7］認(rèn)為PCT聯(lián)合檢測CRP在SP的輔助診斷中具有一定的臨床應(yīng)用價值，故本研究納入兩者進行分析。最終篩選出患者年齡、p（O2）、p（CO2）、OI及p（A?a）O2共5個參數(shù)作為有意義的預(yù)測指標(biāo)建立模型。

除年齡外，其他指標(biāo)均為臨床上判斷患者呼吸功能的常用指標(biāo)，Logistic回歸提示OI為預(yù)測患者需要行機械通氣的獨立影響因素之一。劉東等［8］通過監(jiān)測OI以對SP患者的呼吸機參數(shù)進行隨時調(diào)節(jié)并取得良好治療效果。賈子毅等［9］認(rèn)為可以考慮用機械通氣后6 h的OI來評估急性呼吸窘迫綜合征患者的預(yù)后。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為OI對預(yù)測SP患者是否需要機械通氣以及對已上機患者指導(dǎo)治療和預(yù)后的預(yù)測均具有重要意義。本研究也發(fā)現(xiàn)，機械通氣組與非機械通氣組患者需血管活性藥物支持的比例無明顯差異，也印證了SP診斷中主要標(biāo)準(zhǔn)只需滿足其一即可，而在次要標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)患者呼吸功能的部分血氣指標(biāo)對患者是否需要行機械通氣有較好的預(yù)測作用。

p（A?a）O2可以間接反映肺換氣功能，該指標(biāo)越高提示肺換氣功能越差，越可能出現(xiàn)呼吸衰竭。本研究中單因素分析時發(fā)現(xiàn)機械通氣組p（A?a）O2高于非機械通氣組，而在多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)該變量的實際臨床意義相反。沈亞偉等［10］發(fā)現(xiàn)機械通氣組患者p（A?a）O2明顯高于非機械通氣組，與本研究單因素分析結(jié)果相符，說明該參數(shù)對患者是否需要機械通氣有預(yù)測意義，今后將進一步利用該參數(shù)研究其與機械通氣時長和（或）評估患者機械通氣后生存期長短的關(guān)系。

臨床常利用患者血氧飽和度結(jié)合血氣分析p（O2）、p（CO2）、OI、P（A?a）O2評估患者呼吸功能。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)OI可預(yù)測患者是否需要行呼吸機輔助通氣，當(dāng)OI為176.6 mmHg時，預(yù)測機械通氣的敏感度為81.8%，特異度為80.0%，AUC＝0.782［11］，與本研究中OI單獨建模的預(yù)測性能接近（AUC=0.731）。本研究根據(jù)將上述指標(biāo)結(jié)合起來建立預(yù)測模型，其預(yù)測效能高于單獨用OI建立的預(yù)測模型，也高于常規(guī)用p（O2）+p（CO2）+OI的混合模型。臨床上述指標(biāo)的獲得相對容易，從而可為臨床醫(yī)生預(yù)測患者預(yù)后提供快速參考依據(jù)。隨著SP相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，更多的臨床相關(guān)危險因素將被發(fā)現(xiàn)，有望在今后構(gòu)建一個應(yīng)用范圍更廣、預(yù)測價值更高的模型，為臨床決策提供更高的參考依據(jù)。

目前，在評分工具開發(fā)方面，臨床預(yù)測規(guī)則（clinical prediction rules，CPRs）是較為常見的方法，CPRs通常又被稱為預(yù)測模型或風(fēng)險評分，它提供了一種估計發(fā)病風(fēng)險、疾病預(yù)后，甚至是診斷或治療方案獲益的評判策略［12］。按照該規(guī)則，本研究探索在臨床上建立一個SP患者需要行機械通氣的臨床預(yù)測模型，并借助于R軟件繪制了列線圖，對比傳統(tǒng)Logistic回歸模型，列線圖在臨床中使用具有簡單、直觀、實用性強等優(yōu)勢，利用臨床收集來的數(shù)據(jù)對應(yīng)列線圖上的分?jǐn)?shù)，各參數(shù)對應(yīng)分?jǐn)?shù)相加后得到總的事件發(fā)生的可能概率，使用該工具更便于臨床醫(yī)師實際運用。

本研究尚存一些不足，首先沒有進行外部驗證，其次沒有將SP的其他次要診斷標(biāo)準(zhǔn)納入研究范圍，有待后續(xù)研究進一步完善；另外，一個好預(yù)測模型的構(gòu)建往往需要大樣本量的支持，本研究樣本量偏小，因此在以后的研究中可繼續(xù)擴大樣本量，同時進行多中心聯(lián)合研究并進行外部驗證。