基于傾向性評分匹配法探討子宮腺肌癥對體外受精?胚胎移植臨床結局的影響

劉敏，羅海寧，張印峰，張博倫，楊澤欣，張云山△

子宮腺肌癥是一種良性子宮疾病，其特征是子宮肌層存在異位子宮內膜腺體和間質，肌層平滑肌細胞出現反應性纖維化。該病可導致胚胎反復植入失敗，流產風險增加［1］。多次妊娠及分娩、人工流產、慢性子宮內膜炎等造成的子宮內損傷與該病的發病密切相關。子宮腺肌癥和不孕癥之間的因果關系尚無定論。有研究認為子宮腺肌癥與體外受精-胚胎移植（IVF?ET）后不良妊娠結局有關［2］。另有研究顯示子宮腺肌癥患者行IVF?ET的結局與無子宮腺肌癥患者相比無顯著差異［3］。本研究采用傾向評分匹配（PSM）法對行IVF?ET的患者進行回顧性分析，以期對子宮腺肌癥患者的助孕治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2014年1月—2019年12月于天津市中心婦產科醫院行IVF?ET的740例患者的臨床資料，其中子宮腺肌癥患者134例（子宮腺肌癥組），單純輸卵管因素不孕患者606例（對照組）。納入標準：（1）超促排卵方案為短效長方案、拮抗劑方案或超長方案。（2）年齡≤40歲。排除標準：（1）輸卵管積水者。（2）既往行子宮肌瘤或子宮腺肌瘤切除術者。子宮腺肌癥由經陰道超聲（TVUS）明確診斷，診斷標準：（1）子宮彌漫性增大，球形或類球形。（2）子宮肌層不均質回聲。（3）子宮肌層呈現片狀強弱回聲，邊界不清楚。符合以上條件的2項或以上，伴或不伴其他聲像學特征者［4?6］。基于年齡、不孕年限、體質量指數（BMI）、基礎雌激素水平進行1∶1 PSM（卡鉗值＝0.01），PSM后2組各96例。子宮腺肌癥組中有33例合并子宮內膜異位癥，19例合并子宮肌瘤。

1.2 指標收集收集患者基本特征，包括年齡、不孕年限、BMI、基礎促卵泡生成素（FSH）、基礎雌二醇（E2）、促性腺激素（Gn）總量、Gn總天數、人絨毛膜促性腺激素（HCG）日E2。實驗室指標包括獲卵數、成熟卵子數、正常受精數、正常受精率、可利用胚胎數、冷凍胚胎數、優質胚胎數、優質胚胎率等指標。妊娠結局包括生化妊娠率、臨床妊娠率、流產率、活產率、持續妊娠率、多胎妊娠率及異位妊娠率。

1.3 妊娠結局判定（1）生化妊娠：移植后14 d血HCG＞25 IU/L。（2）臨床妊娠：經陰道超聲檢查觀察到1個或多個孕囊。（3）流產：妊娠未達到28周、胎兒體質量不足1 000 g而終止者。（4）活產：28周后分娩的新生兒且7 d內有生命跡象。（5）持續妊娠：妊娠超過12周。（6）多胎妊娠：超聲檢查提示≥2個孕囊。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，采用非參數秩和檢驗進行比較。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PSM匹配前后2組患者基本情況比較PSM匹配前，子宮腺肌癥組年齡、BMI、基礎E2、Gn總量均高于對照組，HCG日E2低于對照組。PSM匹配后，2組年齡、BMI、基礎E2差異無統計學意義，但與對照組相比，子宮腺肌癥組Gn總量仍舊升高，HCG日E2水平下降（P＜0.05），見表1。

2.2 PSM匹配前后2組患者實驗室指標比較匹配前子宮腺肌癥組的獲卵數、成熟卵子數、正常受精數、可利用胚胎數、冷凍胚胎數、優質胚胎數均較對照組低（P＜0.01）。經匹配后2組優質胚胎數差異無統計學意義，但子宮腺肌癥組獲卵數、成熟卵子數、正常受精數、可利用胚胎數、冷凍胚胎數仍較對照組低（P＜0.01）。正常受精率、優質胚胎率在匹配前后差異均無統計學意義，見表2。

2.3 PSM匹配前后2組患者妊娠結局比較匹配前2組共406例患者進行了新鮮胚胎移植，子宮腺肌癥患者的活產率低于對照組（P＜0.05）。匹配后共131例患者進行了新鮮胚胎移植，子宮腺肌癥患者的生化妊娠率高于對照組，持續妊娠率和活產率低于對照組（P＜0.05），見表3。

Tab.2 Comparison of the pregnant outcome before and after PSM between the two groups of patients表2 2組患者PSM前后助孕結局比較

Tab.3 Comparison of the pregnant outcome before and after PSM between the two groups of patients表3 2組患者PSM前后妊娠結局的比較

3 討論

近年來隨著超聲檢查的普及，子宮腺肌癥的診斷率逐漸增高。子宮腺肌癥是否影響IVF?ET的臨床結局，觀點不一。本研究通過回顧性分析發現，子宮腺肌癥對IVF?ET妊娠結局有不良影響。子宮解剖結構和內膜功能異常以及炎癥反應等多種因素可造成子宮腺肌癥患者不孕，給患者身心健康帶來不良影響。

3.1 子宮腺肌癥對IVF?ET臨床妊娠結局的不良影響本研究結果顯示，子宮腺肌癥患者IVF?ET的持續妊娠率和活產率降低。Sharma等［7］研究顯示子宮腺肌癥患者IVF周期活產率（23.44%）低于子宮內膜異位癥患者（36.62%）和輸卵管性不孕者（34.44%）。Salim等［2］納入了275例第1次接受IVF者，其卵巢儲備功能尚可，早期卵泡期FSH＜10 IU/L、E2＜200 pmol/L，竇卵泡數計數（AFC）8個，結果仍然顯示子宮腺肌癥組的臨床妊娠率（22.2%vs.47.2%）和持續妊娠率（11.1%vs.45.9%）顯著低于對照組，流產率（50.0%vs.2.8%）顯著高于對照組。Mavrelos等［8］發現患有子宮腺肌癥的女性在IVF?ET后的臨床妊娠率較低，且子宮腺肌癥超聲影像特征的積累與IVF?ET術后較低的臨床妊娠率有關［8］。上述研究結果均與本研究結果相一致。

子宮腺肌癥患者的一些病理生理改變，如子宮內膜-肌層交界區（JZ）異常、子宮內膜改變及內分泌免疫系統異常等可能與不良妊娠結局有關。JZ是連接子宮內膜和肌層的組織，受激素調節并控制非孕子宮蠕動［9］，這種蠕動在月經排出、精子運輸、胚胎著床等方面起著重要作用。Mehasseb等［10］發現子宮腺肌癥患者JZ收縮節律紊亂，從而影響受精和胚胎著床。子宮內膜異位癥患者內膜高表達血管內皮生長因子（VEGF），其可能參與病灶的侵襲及擴散，從而對妊娠產生負面影響［11］。子宮腺肌癥患者子宮內膜中整合素β3和骨橋蛋白（OPN）的mRNA表達水平和免疫染色強度明顯低于非子宮腺肌癥患者；整合素β3和OPN的低表達會改變子宮內膜容受性，從而影響胚胎著床［12］。田德虎［13］發現子宮腺肌癥患者外周血及月經血抗子宮內膜抗體IgM及IgG均高于非子宮腺肌癥者，抗子宮內膜抗體與內膜結合后可影響胚胎著床，導致流產。此外，雌孕激素受體異常及同源盒基因（HOX）A?10表達異常也與子宮腺肌癥患者不良妊娠結局有關［14］。HOX的表達異常與胚胎著床失敗有關［15］。子宮腺肌病患者分泌中期HOXA?10表達明顯低于生育能力正常者，也是子宮腺肌癥患者胚胎著床率低的原因之一［16］。

3.2 子宮腺肌癥對卵巢儲備以及卵子質量的影響本研究結果顯示PSM前后子宮腺肌癥患者Gn用量顯著高于對照組，HCG日E2水平顯著低于對照組。此外，子宮腺肌癥患者的獲卵數、成熟卵子數、正常受精數及可利用胚胎數均顯著低于對照組。有研究發現單純輸卵管因素不孕的患者與子宮腺肌癥患者、子宮內膜異位癥患者和子宮腺肌癥合并內膜異位癥患者Gn用量、獲卵數差異均無統計學意義［7］。陶婷等［17］回顧性分析了2008—2013年在南方醫科大學南方醫院行IVF?ET的患者225個周期，發現子宮腺肌癥患者的Gn用量、獲卵數與對照組相比差異無統計學意義。這與本研究結果不一致，可能與本研究納入的患者合并子宮內膜異位癥及子宮肌瘤有關，合并子宮內膜異位和子宮肌瘤可影響卵巢功能、妊娠及分娩。

綜上所述，子宮腺肌癥影響女性的生育能力，顯著降低育齡期女性的持續妊娠率和活產率。臨床在進行助孕治療之前應篩查子宮腺肌癥，提前告知患者子宮腺肌癥對妊娠的不良影響，同時選擇個體化治療方案，改善患者妊娠結局。