甲狀旁腺腺瘤大小與甲狀旁腺功能及甲狀腺功能的相關(guān)性研究

王康，徐衛(wèi)國(guó)△，董洪超，賈純亮，丁梅，董麗儒，司瑞芬

甲狀旁腺腺瘤（parathyroid adenoma，PTA）是引發(fā)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)最常見的病因，手術(shù)切除為首選治療方法［1］。術(shù)前輔助檢查（超聲、核素顯像等）對(duì)PTA的大小、位置的精確識(shí)別是進(jìn)行微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)的關(guān)鍵［2］。但是，已有研究發(fā)現(xiàn)超聲及核素顯像靈敏度或特異度易受到腺瘤大小［3］、甲狀腺疾病（甲狀腺乳頭狀瘤、慢性橋本甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤等）［4］等因素的干擾，因此針對(duì)PTA本身大小或影像檢查結(jié)果與術(shù)前檢驗(yàn)指標(biāo)（甲狀旁腺激素、鈣、磷水平等）是否具有相關(guān)性展開研究，能夠提高對(duì)腺瘤大小的預(yù)判能力［5?6］。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，兩者相關(guān)性尚不明確［7?9］。有文獻(xiàn)報(bào)道，在甲狀旁腺病變（甲狀旁腺腺瘤、增生、腺癌）引發(fā)的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中有20%～50%合并有甲狀腺疾病［10］。甲狀旁腺功能亢進(jìn)可導(dǎo)致甲狀腺增生或甲狀腺功能減退等不同結(jié)果［11?12］。本研究旨在通過(guò)回顧性分析PTA患者合并甲狀腺疾病的情況，進(jìn)一步探討PTA大小與甲狀旁腺、甲狀腺功能的關(guān)系以及甲狀旁腺功能與甲狀腺功能的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2000年1月—2020年9月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的PTA患者。病理診斷符合PTA標(biāo)準(zhǔn)［13?14］。所有患者的主要術(shù)式為甲狀旁腺切除術(shù)，以手術(shù)切除腫瘤的最大直徑表示腫瘤大小。腺瘤最大直徑＞2 cm為偏大腺瘤［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為單發(fā)PTA。（2）臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）家族性高鈣血癥。（2）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（MEN）。（3）噻嗪類利尿劑服用史。（4）肝功能不全病史（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常上限2倍以上或其他慢性肝病病史）。（5）胃腸道疾病等影響鈣吸收的疾病。最終納入100例患者，依據(jù)是否合并甲狀腺疾病分為合并甲狀腺疾病組（合并組，n=55）和非合并甲狀腺疾病組（非合并組，n=45）。

1.2 資料收集收集患者基本資料包括年齡、性別、病程、既往病史等。生化指標(biāo)檢測(cè)：所有患者入院后第1天晨起空腹抽取靜脈血，以3 000 r/min離心10 min分離血清。應(yīng)用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特試劑盒、九強(qiáng)生物試劑盒及美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特au5800全自動(dòng)生化分析儀，檢測(cè)白蛋白、堿性磷酸酶（ALP），血電解質(zhì)包括術(shù)前血鈣、血磷以及血肌酐，為排除血漿白蛋白對(duì)血鈣水平的影響，采用公式計(jì)算出校正血鈣值（mmol/L）＝血清鈣測(cè)定值（mmol/L）+［40?血清白蛋白測(cè)定值（g/L）］×0.02 mmol/L［15］。應(yīng)用羅氏診斷公司的試劑盒及羅氏cobase免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法分別檢測(cè)甲狀旁腺激素（PTH）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺激素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）。

1.3 術(shù)前甲狀腺超聲檢查采用阿洛卡公司生產(chǎn)的Profound a10超聲診斷系統(tǒng)，由超聲科醫(yī)師對(duì)患者行術(shù)前甲狀腺超聲檢查，包括對(duì)甲狀腺及甲狀旁腺的定位，結(jié)節(jié)直徑的測(cè)量，同時(shí)對(duì)結(jié)節(jié)成分、回聲反射性及腫瘤的邊界、鈣化、血流進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson法，非正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman法。Logistic回歸分析腺瘤直徑的影響因素。采用受檢者工作特征（ROC）曲線分析術(shù)前指標(biāo)預(yù)測(cè)腺瘤直徑的價(jià)值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況100例PTA患者中，男32例，女68例，年齡16～82歲，平均（53.12±12.74）歲，病程3～240 d，平均（54.67±19.25）d。患者PTA最大直徑0.6～6.0 cm，平均（2.4±0.8）cm，術(shù)前血鈣（2.81±0.35）mmol/L，血 磷（0.83±0.32）mmol/L，PTH（261.45±57.86）pg/L，ALP（163.49±54.26）U/L，F(xiàn)T4（11.87±3.16）pmol/L。

2.2 合并甲狀腺疾病的PTA特征分析經(jīng)甲狀腺超聲檢查合并甲狀腺疾病者55例（55%），包括甲狀腺結(jié)節(jié)20例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫27例、橋本甲狀腺炎7例、甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后1例。合并甲狀腺疾病組較非合并甲狀腺疾病組腺瘤病程短（P＜0.05）。2組患者血鈣、校正血鈣、腺瘤最大直徑、血磷、ALP、肌酐、TT3、TT4等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.3 PTA大小、術(shù)前PTH、TT4、FT4水平與其他指標(biāo)相關(guān)性分析PTA大小與校正血鈣、PTH、血肌酐及病程呈正相關(guān)，與FT4呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；術(shù)前PTH與校正血鈣、ALP、血肌酐水平及病程呈正相關(guān)，與血磷、TT4和FT4呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；術(shù)前TT4水平與校正血鈣、ALP、血肌酐水平及病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），與血磷、FT4水平呈正相關(guān)（P＜0.05）；術(shù)前FT4水平與校正血鈣、FT3水平及病程呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），見表2。

Tab.1 Comparison of indexes between two groups of patients with PTA表1 2組PTA患者指標(biāo)比較 （x±s）

Tab.2 Analysis of the correlation between the size of PTA,preoperative PTH,TT4,FT4 levels and other indicators表2 PTA大小、術(shù)前PTH、TT4、FT4水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 （r）

2.4 偏大腺瘤的影響因素分析偏大腺瘤共60例。根據(jù)上述結(jié)果，以是否為偏大腺瘤為因變量（是=1，否=0），以校正血鈣、PTH、肌酐、FT4及病程為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前PTH高、病程長(zhǎng)為偏大腺瘤的危險(xiǎn)因素，見表3。設(shè)X1=PTH，X2=病程，建立偏大腺瘤［3］預(yù)測(cè)概率值回歸模型，得到Y(jié)=0.016X1+0.032X2，生成一組新變量Y。

Tab.3 Analysis of influencing factors of large adenoma表3 偏大腺瘤的影響因素分析

2.5 ROC曲線及診斷效能分析經(jīng)Logistic回歸分析，新生成的Y變量（Y=0.016X1+0.032X2）預(yù)測(cè)偏大腺瘤的AUC與術(shù)前PTH、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z分別為0.011、0.130，P＞0.05）。術(shù)前PTH、病程在預(yù)測(cè)偏大腺瘤方面的敏感度分別是74.6%、62.7%，兩者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)偏大腺瘤的敏感度為79.7%，見表4、圖1。

Tab.4 The predictive value of three variables for large adenoma表4 3種變量對(duì)偏大腺瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

3.1 PTA與甲狀腺疾病的聯(lián)系近10年間，治療PTA的手術(shù)方式已由標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)頸部探查術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槲?chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)，然而甲狀腺疾病的并存可能會(huì)增加患者二次手術(shù)的費(fèi)用及風(fēng)險(xiǎn)［16］。有研究發(fā)現(xiàn)由甲狀旁腺腫瘤性病變所致的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)合并甲狀腺疾病的情況高達(dá)50%［10］。本研究中合并甲狀腺疾病的患者占55%，提示術(shù)前應(yīng)對(duì)兩個(gè)腺體進(jìn)行充分檢查，以便術(shù)者制定合理的手術(shù)方式。

Fig.1 ROC curve analysis of PTH level,course of disease and new variable Y to predict large adenoma before operation圖1 術(shù)前PTH水平、病程及新變量Y預(yù)測(cè)偏大腺瘤的ROC曲線分析

1947年Kissin等［17］首次描述由PTA所致甲狀旁腺功能亢進(jìn)合并甲狀腺功能減退的情況，并且認(rèn)為兩者并存具有偶然性。Lever［18］通過(guò)病例報(bào)道，進(jìn)一步推斷甲狀腺功能減低可導(dǎo)致患者低鈣血癥與由甲狀旁腺腫瘤性病變所致的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。Walker等［19］發(fā)現(xiàn)在給與丙硫氧嘧啶導(dǎo)致甲狀腺功能嚴(yán)重減低的大鼠中患PTA的大鼠占44%，明顯多于未給與丙硫氧嘧啶對(duì)照組；且大鼠在甲狀腺功能減退的情況下，由于受到TSH持續(xù)刺激的作用，使甲狀旁腺發(fā)生腫瘤性病變，進(jìn)而引發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。Farooki等［20］報(bào)道了由橋本甲狀腺炎導(dǎo)致甲狀腺功能減退合并PTA的病例，推斷PTA的發(fā)生可能與單核細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生的細(xì)胞因子有關(guān)。修磊等［12］研究發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腫瘤性病變（甲狀旁腺腺瘤、增生、腺癌）患者的甲狀腺功能指標(biāo)（TT4、FT4）較健康人顯著降低，并且與PTH水平呈負(fù)相關(guān)性，推測(cè)主要與患者體內(nèi)高水平PTH對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生抑制作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺疾病組較非合并甲狀腺疾病組病程短，相關(guān)分析也顯示術(shù)前PTH水平與TT4、FT4水平呈負(fù)相關(guān)性，推測(cè)甲狀旁腺功能亢進(jìn)對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生一定的抑制作用，這種抑制作用可能縮短了腺瘤被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間，推斷甲狀腺功能減退與甲狀旁腺腫瘤性病變兩者存在聯(lián)系，但目前相關(guān)研究較少，仍有待大樣本量的研究證實(shí)。

3.2 PTA大小與術(shù)前檢驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性自Rutledge等［21］最早報(bào)道PTA體積與術(shù)前血鈣水平存在相關(guān)性以來(lái)，關(guān)于PTA的體積、直徑、質(zhì)量與術(shù)前檢驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性一直存在爭(zhēng)議。近年來(lái)國(guó)外研究顯示PTA大小與患者術(shù)前血清鈣或PTH水平存在相關(guān)性［7?8,22］。Spanheimer等［23］通過(guò)回顧性分析300例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，平均質(zhì)量為3.5 g巨大PTA患者較非巨大PTA患者的術(shù)前血清鈣和PTH水平高，間接說(shuō)明了術(shù)前血清鈣和PTH水平與PTA的大小具有相關(guān)性。然而仝海磊［9］研究未發(fā)現(xiàn)上述血清標(biāo)志物與PTA大小相關(guān)，可能與腺瘤內(nèi)部出血、囊性變及患者身體狀況、年齡有關(guān)。Wagner等［24］認(rèn)為上述情況的發(fā)生受腺瘤中每個(gè)腺瘤細(xì)胞的內(nèi)分泌活性影響。

本研究收集100例PTA患者的臨床資料，參照文獻(xiàn)［3］的評(píng)判方法，發(fā)現(xiàn)PTA直徑平均水平偏大（最大徑＞2 cm），且相關(guān)性分析與以往多數(shù)研究［8,22?23］結(jié)果一致，即腺瘤大小與術(shù)前血PTH、校正血鈣水平呈正相關(guān)。術(shù)前血PTH水平與校正血鈣、血ALP和肌酐水平呈正相關(guān)，與血磷水平呈負(fù)相關(guān)，考慮由于腺瘤分泌高水平的PTH一方面促進(jìn)骨質(zhì)吸收及促進(jìn)25?（OH）D3的活化導(dǎo)致高鈣血癥、高ALP血癥。高鈣血癥導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎結(jié)石或腎實(shí)質(zhì)鈣化［25］，進(jìn)而引發(fā)患者腎功能不全，血肌酐水平增高。另一方面高水平的PTH抑制腎小管對(duì)血清磷的重吸收，從而導(dǎo)致低磷血癥。Logistic回歸分析顯示術(shù)前PTH、病程為偏大腺瘤（最大徑＞2 cm）的危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析提示術(shù)前PTH水平在預(yù)測(cè)腺瘤最大徑方面具有一定價(jià)值，其最佳截點(diǎn)值為165.15 ng/L，與Stern等［22］研究結(jié)果一致。此外本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前病程在預(yù)測(cè)腺瘤最大徑方面也具有一定的價(jià)值，PTH與病程聯(lián)合可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)偏大腺瘤的敏感度（79.7%），因此對(duì)于考慮由PTA所致的甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，聯(lián)合檢測(cè)PTH及病程也有助于臨床醫(yī)生術(shù)前預(yù)測(cè)是否為偏大腺瘤。但本研究樣本量較小，仍需后續(xù)擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步探索術(shù)前指標(biāo)與腺瘤質(zhì)量、體積大小的相關(guān)性以及在預(yù)測(cè)后兩者大小方面的價(jià)值。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PTA大小與PTH、血鈣水平及病程呈正相關(guān)性，聯(lián)合考慮血PTH水平及病程長(zhǎng)短可進(jìn)一步提高對(duì)預(yù)測(cè)偏大腺瘤的敏感度；血PTH水平與TT4、FT4水平呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)甲狀旁腺功能亢進(jìn)對(duì)甲狀腺的功能起到抑制性的作用。