利用冠狀動脈CT血管造影比較NICE與ESC指南的穩定性胸痛危險分層和診斷策略

朱慧潔，張穎，劉玉潔，周伽

冠狀動脈CT血管造影（coronary computed tomographic angiography，CCTA）屬無創性影像學檢查，能夠準確評估冠狀動脈疾病［1?2］。隨著CCTA在穩定性胸痛患者中的廣泛應用，如何優化患者選擇，提高診斷率，已成為臨床關注的熱點［3］。目前針對因穩定性胸痛而疑似冠心病的患者，存在多種危險分層與診斷策略。2016年英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）指南推薦將CCTA作為穩定性胸痛患者的一線檢查，已有研究指出NICE推薦的危險分層與診斷策略能夠使CCTA在穩定性胸痛患者中達到診斷準確性最大化［4］。2019年歐洲心臟病學協會（ESC）慢性冠脈綜合征診斷和管理指南中強調，通過估算驗前概率（pretest probability，PTP）同時結合適應證、患者意愿、當地醫療水平及檢測手段可為患者選擇適當的檢查方法［5］。目前國內較少有研究將2019年ESC指南發布的關于慢性冠脈綜合征患者的危險分層與診斷策略在中國穩定性胸痛患者中進行外部驗證，該策略是否能夠優化穩定性胸痛的診斷尚不明確。本研究旨在驗證和比較NICE與ESC指南指導的穩定性胸痛危險分層與診斷策略在行CCTA檢查的穩定性胸痛患者中的準確性。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究共納入2017年1月—2020年1月于天津市胸科醫院因穩定性胸痛行CCTA檢查的住院患者1 021例。排除標準：（1）急性冠脈綜合征（包括不穩定型心絞痛和心肌梗死）。（2）既往冠心病病史或冠狀動脈血運重建史（包括冠脈介入治療和冠脈旁路移植手術）。（3）已被確診為其他心血管疾病者（如先天性心臟病、肺源性心臟病、心臟瓣膜疾病等）。（4）腎功能不全。（5）心功能衰竭、嚴重的非竇性心律（如心房顫動、頻發性房性早搏、室性早搏及起搏器心律等）。（6）CCTA影像存在嚴重偽影無法評估。所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集通過電子病歷系統收集患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、癥狀、心電圖等，心電圖改變包括出現ST段壓低（至少2個相鄰導聯超過1 mm）、T波、Q波。

1.2.2 胸痛分類根據心絞痛的典型性對穩定性胸痛進行分類。典型的心絞痛主要有以下3個特征：（1）由勞累、體力運動或情緒激動誘發。（2）疼痛位于胸骨后或心前區。（3）經休息或含服硝酸酯類藥物可于10 min內緩解。如符合以上3個特征中的2個則定義為非典型心絞痛，符合其中1個或均不符合則定義為非心絞痛胸痛［6］。

1.2.3 PTP計算ESC指南推薦依據PTP模型進行估算PTP，該模型納入性別、年齡和胸痛類型共3個變量，根據PTP估算模型計算每例患者的PTP［5］。每例患者的PTP為該患者罹患冠心病的預估患病率，任一組別的冠心病預估患病率即為該組別的平均PTP。

1.2.4 危險分層NICE指南將12導聯靜息心電圖有變化的典型或非典型心絞痛或非心絞痛胸痛患者歸為高危患者；將非心絞痛胸痛并12導聯靜息心電圖正常者歸為低危患者，并建議CCTA作為所有高危患者的一線檢查［4］。ESC指南將PTP＞15%者歸為高危患者，建議對其進行無創影像學檢查；PTP＜5%者歸為低危患者，不推薦行無創影像學檢查；對PTP為5%～15%的灰區患者，若癥狀受限但須明確是否為非冠心病，可依據患者的意愿、當地資源、臨床判斷進行無創影像學檢查［5］。本研究以PTP＞15%為節點進行無創影像學檢查。

1.2.5 CCTA檢查采用德國西門子公司第2代雙源CT（SOMATOM Definition Flash）掃描設備行前瞻性心電門控掃描，患者取平臥位，掃描范圍自氣管隆突下1 cm到左膈下1 cm。先注射對比劑碘海醇（350 g/L）50～60 mL，再注射生理鹽水40 mL，注射速率為5 mL/s。采用閾值法，興趣區設定在降主動脈，CT值達100 HU時觸發，自動啟動掃描。球管A和B電壓分別為80 kV、120 kV，自動管電流調節。準直器寬度為64×0.75 mm，旋轉時間0.35 s/r，層厚0.75 mm，層間隔0.6 mm。圖像分析由2位工作年限10年以上的閱片醫師（1位放射科醫師和1位心內科醫師）獨立進行。采用西門子MMWP工作站通過曲面重組（CPR）、最大密度投影（MIP）和容積再現（VR）等影像后處理技術綜合分析冠脈狹窄程度，結論不一致時由2人協商確定。所有患者的冠脈根據最新分段標準進行分析。直徑超過2 mm的節段按照以下標準進行分類：0為無病變、1%～49%為非阻塞性病變、50%及以上為阻塞性病變。冠脈狹窄陽性患者定義為至少有1個節段血管直徑狹窄超過50%，冠脈狹窄陰性患者定義為任意一個節段血管直徑狹窄均未超過50%。

1.3 統計學方法應用MedCalc v19.1.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用凈重新分類改善（net reclassification improvement，NRI）比較2019年ESC指南及2016年NICE指南危險分層的優劣。NRI=（陰性患者中ESC指南分類正確而NICE分類錯誤的患者-ESC指南分類錯誤而NICE分類正確的患者）/陰性患者+（陽性患者中ESC指南分類正確而NICE分類錯誤的患者-ESC指南分類錯誤而NICE分類正確的患者）/陽性患者。若NRI＞0，則為正改善，說明ESC指南危險分層的分類能力較NICE有所改善；若NRI＜0，則為負改善，ESC指南危險分層的分類能力較NICE有所下降；若NRI=0，則認為ESC指南危險分層的分類能力較NICE沒有改善。Z=為冠心病組例數，B1為冠心病組中，ESC分類正確而NICE分類錯誤的例數；C1為在冠心病組，ESC分類錯誤而NICE分類正確的例數；N2為非冠心病組例數；B2為非冠心病組中，ESC分類錯誤而NICE分類正確的例數；C2為在非冠心病組中，ESC分類正確而NICE分類錯誤的例數。采用受檢者工作特征（ROC）曲線對ESC指南的診斷策略進行驗證［7］。

2 結果

2.1 基線資料1 021例患者中，男451例，女570例，平均年齡（60.54±8.99）歲。依據CCTA結果，分為冠心病組（冠脈狹窄陽性）212例，非冠心病組809例。冠心病組年齡、男性、高脂血癥、吸煙、典型心絞痛比例均高于非冠心病組（P＜0.01），非心絞痛胸痛比例低于非冠心病組（P＜0.01），見表1。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients表1 2組患者基線資料比較

2.2 不同危險分層各組患者冠狀動脈病變程度比較與低危組患者相比，高危組患者罹患冠心病的概率更高，冠脈病變程度更嚴重（NICE：25.62%vs.7.69%；ESC：45.06%vs.3.47%，P＜0.01）。NICE指南的陽性預測值為25.62%，陰性預測值為92.31%，ESC指南的陽性預測值為45.06%，陰性預測值為96.53%，見表2。

Tab.2 Comparison of the degree of coronary artery disease between different risk stratification methods表2 不同危險分層方式下各組冠狀動脈病變程度的比較（例）

2.3 ESC指南與NICE指南危險分層分類情況比較在809例非冠心病患者中，相對NICE指南的危險分層策略，ESC重新將350例患者正確地從高危組分入低危組，但將42例患者錯誤地從低危組分入了高危組。在212例冠心病患者中，ESC重新將12例患者正確地從低危組分入了高危組，但將11例患者錯誤地從高危組分入了低危組，與NICE指南的危險分層策略相比，ESC的NRI為38.54%（Z=11.564，P＜0.01），見表3。

Tab.3 Reclassification table comparing risk assessment strategies表3 危險分層的凈重新分類表 （例）

2.4 ESC指南診斷策略對冠心病的診斷價值根據ESC指南推薦的PTP積分模型將穩定性胸痛患者分為低危組與高危組，依據CCTA檢查結果，ESC指南預測冠心病的曲線下面積（AUC）為0.837（95%CI：0.813～0.860），靈敏度為89.15%，特異度為72.06%，PTP積分的最佳截斷值默認為15%，見圖1。2.5 ESC指南預估患病率與實際患病率比較依據PTP模型計算的冠心病預估患病率總體上低估了CCTA觀察到的冠心病實際患病率［14.63%（149.36/1 021）vs.20.76%（212/1 021），χ2=13.349，P＜0.01］，在男性患者中也存在這種差異［21.25%（95.85/451）vs.32.15%（145/451），χ2=13.580，P＜0.01］，在女性患者中差異無統計學意義［9.39%（53.51/570）vs.11.75%（67/570），χ2=1.561，P＞0.05］，見表4。

Fig.1 ROC curves of ESC guideline for predicting CAD圖1 ESC指南預測冠心病的ROC曲線

Tab.4 Estimated and actual prevalence of coronary heart disease in different gender groups表4 不同性別中冠心病的預估與實際患病率

3 討論

冠心病的早期診斷與治療能夠有效改善患者的預后與生活質量［8?9］。目前在其診斷工作中，多從患者的臨床癥狀、高危因素以及靜息心電圖改變等方面進行綜合判斷，從而選擇下一步診斷方法［10?11］。幾十年來，臨床醫生試圖通過建立PTP模型計算PTP評估患者罹患冠心病的風險。其中，2013年ESC發布的穩定性冠心病管理指南推薦將更新的Diamond?Forrester方法（UDFM）作為計算PTP的首選方案，美國心臟協會/美國心臟病學會（AHA/ACC）則推薦杜克臨床評分（DCS）來估算冠心病的PTP。然而，大量的隨機對照試驗和外部驗證研究表明兩模型評估冠心病的效果并不理想，大量患者被轉診接受了不必要的心血管成像檢查［12］。鑒于UDFM模型嚴重高估冠心病的實際患病率，2016年NICE指南放棄了對PTP的估算，建議對胸痛癥狀的典型性進行評估，主要評估患者的胸痛癥狀及靜息心電圖改變，從而指導下一步的診斷策略，且將CCTA作為患者的一線選擇，胸痛癥狀的臨床評估成為NICE指南診斷策略實施的核心［13?14］。在針對穩定性胸痛患者評估策略進行外部驗證研究中，兩個大型隨機對照試驗PROMISE和SCOT?HEART顯示，與基于傳統PTP的估算策略相比，NICE的危險分層與診斷策略有效提高了在穩定性胸痛人群中冠心病的診斷率［15?16］。然而，在本研究中，雖然NICE危險分層策略中高危組患者較低危組患者冠脈阻塞性病變程度更嚴重，但其陽性預測值僅為25.62%，該危險分層與診斷策略在識別高危患者方面的效率和安全性較低。這可能與NICE指南診斷策略僅注重了癥狀分類，而未根據心絞痛癥狀是否典型提出相應的診斷策略有關，并且未將高齡、高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙史等冠心病的高危因素納入考慮。其次，最近的一項薈萃分析表明，CCTA的診斷性能受胸痛癥狀的影響并不顯著［17］。

2019年ESC指南推薦依據估算PTP指導診斷策略，對低PTP患者，可基本排除穩定性冠狀動脈疾病；對中低PTP患者，建議先行負荷心電圖，若可行無創影像學檢查，優先選擇后者，如CCTA檢查等；對中高PTP患者，建議行無創影像學檢查；對高PTP患者，應啟動藥物或有創檢查及治療［5］。近期國外有研究對該模型進行外部驗證，Bing等［18］研究納入3 755例疑似冠心病患者，其中1 622例患者PTP＞15%，在接受CCTA檢查的1 613例患者中，冠心病的患病率為22%，在不同的CT隊列（按PTP的十分位數劃分）中PTP估算到的阻塞性冠狀動脈疾病與實際患病率基本一致，但始終高于PTP的中位數［中位數差值2.3%（1.3-5.6%）］，即傾向于低估患病率。同時該研究還證實PTP具有較大的預測價值，并表明CCTA對PTP＞15%的患者最有利。但目前國內有關該模型在中國人群中的外部驗證研究較少。本研究2019年ESC PTP積分模型的AUC為0.837，其分辨冠心病與非冠心病的能力較強，但該模型的預估患病率總體上大大低估了實際觀察到的患病率，尤其在男性患者表現顯著，這可能歸結于男性患者具有更多、更復雜的冠心病危險因素，例如吸煙史、糖尿病、高血壓、血脂異常［19］。然而，相對NICE，ESC的危險分層與診斷策略實現了更加有效、精確的危險分層，NRI為38.54%，對PTP＜15%的患者進行推遲常規檢查是安全的，也就是說，ESC指南對冠心病的危險分層策略優于NICE指南。

本研究的局限性：第一，本研究為單中心觀察性研究，且納入的穩定性胸痛患者數量較少，說服力不足；第二，本研究未考慮臨床醫生通過對心電圖判讀以及臨床決策從而造成一定程度上的患者選擇偏倚；第三，本研究未通過冠脈造影這一金標準進一步檢查狹窄面積證實冠心病，且未進行臨床隨訪。因此，NICE與ESC指南指導的穩定性胸痛危險分層與診斷策略的價值有待多中心、大樣本量以及長期臨床隨訪研究證實。