1例甲巰咪唑致嚴重粒細胞缺乏的治療分析

熊曉英

重慶兩江新區第二人民醫院，重慶 401123

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是臨床上常見的內分泌疾病，抗甲狀腺藥物(ATD)是治療甲亢的有效方法之一。2016版美國甲狀腺協會診斷和管理指南明確推薦：甲巰咪唑(MMI)為抗甲狀腺腺藥物，臨床上用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥，主要不良反應包括粒細胞缺乏和肝臟毒性。現將1例口服MMI治療甲亢的患者出現致嚴重粒細胞缺乏后所致的感染引起反復高熱進行分析：

1 病史摘要

病史：患者女,50歲,6年前確診甲狀腺功能亢進癥，服用MMI2月，復查血常規白細胞減少，停用MMI。1月前于院外行“甲狀腺微波消融治療”，一直服用MMI至2天前。入院前8天無明顯的誘因出現發熱伴畏寒、寒戰，伴出汗，以夜間為主，伴乏力、咽痛，咳嗽、咳痰，咳黃色粘痰，體溫最高40℃，血常規示WBC：0.4×109/L，N：63.5%，降鈣素原：3.12ng/ml，給予以頭孢米諾抗感染等對癥支持治療；病情未見明顯好轉，以“甲亢、粒細胞缺乏原因待查”收住院。

體格檢查：T 37.9℃，P 111次/分，R 19次/分，BP 133/73mmHg。全身皮膚黏膜無黃染，有全身淺表淋巴結腫大，其余查體無異常。

輔助檢查：超聲：甲狀腺彌漫性病變伴血流豐富；甲功：抗甲狀腺球蛋白抗體：1944IU/ml，TpOab：>600IU/ml，T4:284nmol/l，T3:27.8nmol/l，FT3:34.6pmol/l，FT4>100pmol/l，TSH<0.005uIU/ml，TRAb11.09IU/L。11-8血培養：革蘭氏陽性球菌。血常規：Hb 124g/L，PLT 291×109/L，PCT 3.12 ng/ml；WBC 0.4×109/L，中性粒細胞絕對數0.03×109/L；革蘭染色可見酵母樣孢子和假菌絲，Gram涂片找到陽性球菌。

臨床診斷：甲狀腺功能亢進癥；Graves病；敗血癥；真菌感染；粒細胞缺乏癥；肺動脈高壓；消化道出血；淋巴結腫大待查；藥性皮炎。

治療過程：患者入院后考慮敗血癥及粒細胞缺乏癥，給予萬古霉素+美羅培南抗感染治療；完善相關輔助檢查；使用集落刺激因子升白細胞治療，考慮患者合并甲亢危象，11-27給予丙硫氧嘧啶片100mg口服tid治療；11-29仍反復發作高熱，后續出現全身廣泛皮疹，停用丙硫氧嘧啶，12-01停用美羅培南、萬古霉素抗感染及伏立康唑，皮疹逐漸轉好。因患者反復高熱原因不明，骨髓穿刺提示：髓象以粒系為主，嗜酸性粒細胞增多；右側腹股溝淋巴結活檢提示：淋巴結反應性增生；經治療患者病情穩定，亦無發熱、感染癥狀，考慮抗甲狀腺藥物引起粒細胞減少，建議盡早行碘131治療甲狀腺功能亢進癥。

2 分析與討論

2.1該患者粒細胞缺乏的原因分析 (1)藥物：①該患者6年前診斷甲亢，服用MMI2月后白細胞減少，未規律進行甲亢治療，現再次服用MMI后再次出現白細胞、中性粒細胞減少，在時間上有合理的時間關系，給予升白細胞治療和抗感染治療有效，根據諾氏評分患者總分在5-8分，很可能有關，具有客觀的證據支持。②頭孢米諾報道有全血細胞減少、中性粒細胞減少的副作用，但是患者入院時WBC：0.4×109/L減少，在時間上沒有相關性。

(2)疾病：①甲亢甲狀腺危象是甲狀腺毒癥急性加重的一個綜合征，引起高熱或過高熱、大汗、心動過速等，患者在整個治療中甲狀腺功能異常，不排除甲亢引起的發熱。②自身免疫相關疾病：患者初查ANA、抗RNP/sm、抗Sm陽性，直接抗人球蛋白試驗1+，且無典型紅斑狼瘡表現，不支持系統性紅斑狼瘡診斷，不除外甲亢所致抗核抗體陽性可能，骨穿刺結果未見明顯異常，排出其它疾病引起的粒細胞缺乏繼發高熱。

(3)MMI作為治療甲亢的一線藥物，可能會引起粒細胞缺乏癥，發熱、咽痛、全身不適，嚴重出現敗血癥，病死率較高。其不良反應是成劑量依賴性的，一般推薦最大劑量30～45mg，粒細胞減少發生率0.1%～0.5%[1]。

2.2粒細胞缺乏患者的處理措施分析與選擇

2.2.1給藥時機 有學者認為，外周白細胞<3.0×109/L或中性粒細胞<1.5×109/L應停藥；而《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥》則建議如外周白細胞<4.0×109/L，但中性粒細胞>1.5×109/L，應減少ATD藥物劑量后加用升白細胞藥物，通常情況下無需完全停藥，當中性粒細胞<1.5×109/L應立即停藥[2]，中性粒細胞缺乏指外周血中性粒細胞絕對計數(ANC)<0.5×l09/L，或預計 48d 后 ANC<0.5×l09/L；嚴重中性粒細胞缺乏指 ANC<0.1×l09/L[3]，該患者中性粒細胞絕對數 0.03×109/L，為嚴重粒細胞缺乏，應立即停用MMI。2016版美國甲狀腺協會診斷和管理指南明確推薦：當血常規中性粒細胞絕對計數<0.1×109/L或肝臟氨基轉移酶水平比正常值上限高出5倍以上時，不宜行ATD起始治療。

2.2.2抗感染 根據中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2016年)[4]初始經驗性用藥應選擇聯合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯合抗革蘭陽性菌藥物：適當的抗菌藥物治療應持續用于整個中性粒細胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L。

2.2.3升白治療 重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)具有縮短粒細胞的恢復期，增加粒細胞趨化、吞噬和殺菌功能。rhG-CSF對ATD引起的粒細胞缺乏癥有良好的療效，是救治粒細胞缺乏癥的重要措施。

臨床藥師建議：①該患者曾經接受過1次MMI治療后出現的白細胞缺乏，應禁止再次使用；②積極抗感染和升白細胞治療；③密切監測血常規、體溫水平。

2.3治療措施和結果 臨床醫生和藥師綜合考慮患者的情況，決定停用MMI，給予萬古霉素、美羅培南及伏立康唑抗感染治療，rhG-CSF升白細胞治療，緩解粒細胞減少和發熱等不適癥狀，建議患者盡早行碘131治療甲亢。

3 總結與建議

針對該患者甲亢未規律治療，首次服用MMI引起白細胞減少后未認識其嚴重程度，CFDA2018年17號公告對MMI片說明書不良反應進行修改為較少見嚴重的粒細胞缺乏癥，在接受MMI或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用，在治療開始后數周或數月以及再次治療時均可出現。臨床藥師需與病人多進行交流和溝通，做個體化的用藥指導，減少藥物使用不當造成的危害。建議甲亢患者在治療期間監測血常規，最好書面告知其不良反應，監測有無出現咽痛、發熱等癥狀，一旦確診為粒細胞缺乏癥，立即停藥，給予對癥治療，以免造成嚴重感染，危及生命。