腸道菌群利用膳食纖維及其與人體健康關(guān)系研究進展

呂玉紅，郭瑞瑞，孫心悅，崔相宜，王雪梅，王蘭林，岳昌武*

（延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院延安市微生物藥物創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化重點實驗室，陜西延安 716000）

膳食纖維是指食物中含有3個或更多單體單位的一類碳水化合物聚合物，該類聚合物一般不被人體胃和小腸消化、吸收，但能被腸道菌群發(fā)酵的具有重要生理功能的一大類碳水化合物的總和。膳食纖維按其溶解度分類可分為可溶性膳食纖維（樹膠、果膠、藻膠、豆膠等）和不溶性膳食纖維（纖維素、木質(zhì)素等），二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理功能迥異[1]。近年來，膳食纖維、腸道菌群及其與人體健康關(guān)系的研究受到了科學(xué)家廣泛關(guān)注，大量研究從多個研究角度對膳食纖維的健康功效進行了挖掘與探索并取得很大進展[2]。

膳食纖維對維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、腸道黏液的生成和降解平衡、保護腸壁結(jié)構(gòu)等腸道健康的良性循環(huán)具有重要作用[3]。不同種屬的腸道菌對膳食纖維的利用方式、其發(fā)酵產(chǎn)物生理功能等都存在較大差別，通過研究膳食纖維對腸道菌群的組成及其與代謝產(chǎn)物發(fā)酵的關(guān)系以及對機體健康的影響，可為臨床上調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)、修復(fù)腸道功能、增強機體免疫力、預(yù)防疾病提供科學(xué)依據(jù)，同時也可為新型健康食品的開發(fā)、糧食深加工及其應(yīng)用提供借鑒[4-5]。

本文就膳食纖維、腸道菌群及其與人體健康關(guān)系的研究現(xiàn)狀進行了回顧和展望，以期為深入了解膳食纖維對人體的作用，合理調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，促進腸道健康提供參考。

1 膳食纖維對腸道菌群組成及短鏈脂肪酸代謝的影響

人胃腸道中約有500～1 000種細菌，總數(shù)約10萬億個，和人體細胞總數(shù)相當(dāng)[6]，腸道菌群在人體健康中起著重要的作用，食用可被腸道菌群代謝的膳食纖維和益生元可以調(diào)節(jié)腸道菌群組成和代謝功能，以改善健康、預(yù)防或治療疾病。

1.1 腸道菌群與短鏈脂肪酸合成關(guān)系

大多數(shù)由復(fù)雜的碳水化合物和植物多糖構(gòu)成的膳食纖維不能為人體分泌的消化酶所代謝，但能被腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等在內(nèi)的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）。腸道菌群組成十分復(fù)雜且易受宿主的飲食習(xí)慣、年齡、性別、體型等影響，不同的腸道菌群在宿主體內(nèi)發(fā)揮著不同的作用，因此，對利用膳食纖維產(chǎn)生SCFAs菌進行歸類[7-10]（見表1）。

表1 主要腸道膳食纖維代謝菌及其產(chǎn)物和功能Table 1 Main intestinal dietary fiber metabolites microbes and their products and functions

1.2 膳食纖維對腸道菌群及代謝產(chǎn)物的影響

有研究表明，膳食纖維和全谷類食物的攝入增多可誘導(dǎo)腸道菌群多樣性增加，而膳食纖維攝入量過低可導(dǎo)致腸道菌群枯竭并誘發(fā)肥胖、心血管疾病、糖尿病和結(jié)腸癌等慢性非傳染性疾病的發(fā)生或增加[11-12]。膳食纖維的來源、化學(xué)成分、物理化學(xué)性質(zhì)、聚合程度以及用量對腸道菌群的組成及發(fā)酵產(chǎn)物都會產(chǎn)生不同的影響[1，13]（見表2），這與腸道菌群中不同類型的菌株的基因組中編碼的催化多糖降解的酶類種類和數(shù)量密切相關(guān)（見圖1）[14]。

表2 膳食纖維對腸道菌群及代謝產(chǎn)物的影響Table 2 Effects of dietary fiber on intestinal flora and metabolites

圖1 膳食纖維組成及劑量對腸道菌群及其發(fā)酵產(chǎn)物影響Fig.1 Effects of dietary fiber composition and dosage on intestinal flora and fermentation products

2 腸道菌群對膳食纖維的利用機制

2.1 腸道菌群利用膳食纖維相關(guān)的酶

人類消化系統(tǒng)不能直接利用食物中的膳食纖維，而腸道菌群在膳食纖維的轉(zhuǎn)化和利用中發(fā)揮重要作用。腸道菌群借助其自身編碼的一大類能夠水解各種復(fù)雜聚糖的碳水化合物活性酶（carbohydrate-active enzymes，CAZymes）對膳食纖維進行相應(yīng)的催化或轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生能被機體利用的SCFAs等代謝產(chǎn)物[15]。CAZymes在將纖維素、聚糖、淀粉和糖原等復(fù)雜碳水化合物分解成可被腸上皮細胞吸收的成分中起著至關(guān)重要的作用[16]。這類酶主要有參與催化糖苷鍵的水解和/或重排的糖苷水解酶（glycoside hydrolases，GHs）、參與多糖糖苷鍵的非水解裂解的多糖裂解酶（polysaccharide lyases，PLs）、參與糖苷鍵的形成的糖基轉(zhuǎn)移酶（glycosyltransferases，GTs）、催化碳水化合物酯的水解的碳水化合物酯酶（carbohydrate esterases，CEs）、碳水化合物結(jié)合模塊（carbohydrate-binding modules，CMBs）以及與胞漿酶共同作用，具有氧化還原酶活性的輔助酶類（auxiliary activities，AAs）[17]。目前已在細菌（17 054種）、古菌（367種）、病毒（411種）以及真核微生物（278種）基因組中發(fā)現(xiàn)了上萬種CAZymes酶類編碼基因，分別編碼300多種參與膳食纖維代謝的酶[15]。

2.2 腸道菌群利用膳食纖維相關(guān)代謝途徑

腸道菌群將膳食纖維分解成不同類型的單糖，然后經(jīng)由Wood-Ljungdahl途徑、琥珀酸途徑、丙烯酸途徑和丙二醇途徑（圖2）等將單糖進一步降解成SCFAs（主要產(chǎn)品）或長鏈脂肪酸（少量）等產(chǎn)物[18-19]。其中乙酸為SCFAs主要成分，由腸道菌群通過乙酰輔酶A或Wood-Ljungdahl途徑代謝丙酮酸產(chǎn)生。丙酸鹽則主要通過琥珀酸途徑將琥珀酸轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A產(chǎn)生，或者丙烯酸與乳酸作為前體通過丙烯酸酯途徑合成丙酸，也可以脫氧己糖（如海藻糖和鼠李糖）為底物、通過丙二醇途徑合成。丁酸鹽則通過兩分子乙酰輔酶A縮合、還原為丁酰輔酶A，然后通過磷酸丁酰轉(zhuǎn)移酶和丁酸激酶轉(zhuǎn)化為丁酸（經(jīng)典途徑），丁酰輔酶A也可以通過丁酰輔酶A：乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶途徑轉(zhuǎn)化為丁酸。腸道中的某些微生物可以利用乳酸和乙酸合成丁酸，這可以防止乳酸的蓄積以穩(wěn)固腸道環(huán)境。宏基因組數(shù)據(jù)分析還表明，丁酸鹽可以通過賴氨酸途徑從蛋白質(zhì)中合成，進一步表明腸道菌群能夠適應(yīng)營養(yǎng)轉(zhuǎn)換以維持必需代謝物如SCFAs的合成[20]。

圖2 膳食纖維體內(nèi)轉(zhuǎn)化的主要代謝途徑Fig.2 Main metabolic pathways of dietary fiber transformation in vivo

膳食纖維的降解主產(chǎn)物是SCFAs，在腸道的不同部位，對膳食纖維的發(fā)酵利用的程度和發(fā)酵產(chǎn)物的組成及濃度也不一樣[21]。在盲腸以前的腸段對膳食纖維幾乎沒有分解代謝能力，而進入盲腸和結(jié)腸以后，由該區(qū)域微生物群將膳食纖維發(fā)酵代謝產(chǎn)生以乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽為主的SCFAs并被腸道上皮細胞吸收、轉(zhuǎn)運和利用，故SCFAs在盲腸和近端結(jié)腸中濃度最高、遠端結(jié)腸SCFAs濃度下降[22]。從體內(nèi)代謝和分布來看，丁酸鹽是結(jié)腸細胞的主要能量來源并主要在結(jié)腸部位消耗，丙酸則經(jīng)門脈系統(tǒng)在肝臟代謝，二者在外周血中保持低濃度，二乙酸鹽則是外周循環(huán)中最豐富的SCFAs，通過中樞穩(wěn)態(tài)機制穿過血腦屏障而發(fā)揮生理作用[23]。

3 腸道菌群發(fā)酵膳食纖維對人體的影響

腸道菌群在結(jié)腸中發(fā)酵膳食纖維可產(chǎn)生SCFAs被結(jié)腸細胞迅速吸收、被動擴散或與碳酸氫鹽（HCO3-）交換，然后部分氧化為CO2，以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的形式為細胞產(chǎn)生能量。未經(jīng)結(jié)腸細胞代謝的SCFAs通過基底外側(cè)膜進入肝門靜脈循環(huán)，通過氧化作用為肝細胞提供能量底物。在葡萄糖、膽固醇和脂肪酸的生物合成過程中，短鏈脂肪酸進入肝細胞中，只有少量的結(jié)腸產(chǎn)生的SCFAs到達系統(tǒng)循環(huán)。進入循環(huán)的SCFAs經(jīng)由免疫系統(tǒng)、肝胰門脈系統(tǒng)、脂肪組織等轉(zhuǎn)化成激素、白介素、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）和肽酪氨酸酪氨酸（peptide YY，PYY）等具有調(diào)節(jié)活性測代謝小分子，突破血腦屏障進入中樞神進系統(tǒng)，通過影響腸-腦軸而對機體發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用（圖3）[24-25]。

圖3 膳食纖維與-腸-腦軸的關(guān)系Fig.3 Relationship of dietary fiber and its gut-brain axis

腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的SCFAs是體內(nèi)重要的能量來源和信號分子，可通過激活激素和神經(jīng)系統(tǒng)間接影響外周器官，在調(diào)節(jié)宿主代謝、免疫系統(tǒng)和細胞增殖方面發(fā)揮作用[26]。如丁酸可作為組蛋白去乙酰酶（histone deacetylase，HDACs）的抑制劑、通過抑制HDACs改變多種功能基因表達來調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡和分化從而抑制結(jié)腸直腸癌和炎癥。有研究表明丙酸也可在一定程度上抑制HDACs的活性，此外丙酸鹽還具有抗炎或免疫抑制功能[26]。

膳食纖維飲食誘導(dǎo)的乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs可激活上皮細胞GPR43等GPCRs受體進而激活NLRP3炎癥小體以維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)[27]。越來越多研究表明膳食纖維在腸道菌群作用下產(chǎn)生的SCFAs不僅作用于腸道，還可以作用于大腦等身體的遠端部位，調(diào)節(jié)大腦皮層細胞膜通透性、誘導(dǎo)神經(jīng)沖動發(fā)生和宿主行為改變。此外，它們還可以獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能[28]。如丁酸鹽可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferatoractivated receptor-γ，PPAR-γ）通路抑制包括免疫細胞在內(nèi)的腸道細胞的一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase，NOS2）表達，減少鈣調(diào)素激活的一氧化氮合酶，（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和硝酸鹽的產(chǎn)生，從而抑制腸桿菌科細菌利用硝酸鹽進行的有氧呼吸而不能大量繁殖，進而維持了腸道菌群穩(wěn)態(tài)[29]。

作為大腸細胞的主要能量來源，SCFAs調(diào)控著腸道內(nèi)多種營養(yǎng)物質(zhì)的吸收及激素產(chǎn)生，廣泛參與能量代謝。如動物實驗證明循環(huán)SCFAs可以通過血腦屏障，作為腸-腦軸（gut-brain axis）的信號分子，直接為神經(jīng)細胞提供能量[30]。SCFAs也可以直接調(diào)控胰島β細胞的數(shù)量和功能，增加單糖吸收和轉(zhuǎn)移至肝門靜脈循環(huán)，調(diào)節(jié)宿主的能量平衡和代謝。有研究顯示，服用產(chǎn)生丁酸或乙酸的益生菌可有效預(yù)防、控制糖尿病[31]。SCFAs能夠直接調(diào)控小鼠結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細胞（cTreg）的數(shù)目與功能，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[32]。

4 結(jié)論與展望

得益于基因組、代謝組及微生物組技術(shù)的巨大進步，人們對腸道菌群降解膳食纖維的代謝過程及其代謝產(chǎn)物對機體的功能研究取得了較大進展。人體攝入膳食纖維不僅能改善腸道菌群組成，更可以促進大量內(nèi)源性SCFAs的形成，參與體內(nèi)能量代謝，對于調(diào)節(jié)機體能量平衡和改善結(jié)腸炎、糖尿病、肥胖等慢性病都大有裨益。已有研究報道服用產(chǎn)丁酸或乙酸的益生菌制劑的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)SCFAs可以有效促進空腹脂肪氧化、降低空腹血糖、控制體重、改善糖脂代謝紊亂、增加靜息能量消耗，可有效控制或預(yù)防糖尿病[33-35]。這些都表明將來可以通過調(diào)整膳食纖維的攝入的種類和數(shù)量可以對腸道菌群進行調(diào)控以達到治療慢性疾病或提高機體免疫力的目的，因而在醫(yī)療保健等領(lǐng)域有著廣泛和重大的應(yīng)用價值。然而也有研究表明膳食纖維引起的乙酸攝入增加會刺激實驗動物的副交感神經(jīng)系統(tǒng)進而觸發(fā)胰島素分泌，促進胃饑餓素（ghrelin）和胃泌素（gastrin）分泌和釋放，增進食欲，導(dǎo)致動物采食增加，引起甘油三酯升高、肝臟和肌肉脂肪堆積以及惡化肥胖相關(guān)的代謝性疾病[36]。這表明膳食纖維對機體的作用不僅與其經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生的SCFAs總量、種類及比例有關(guān)，還可能與個體的身體機能狀態(tài)、飲食結(jié)構(gòu)、年齡、性別等生理因素密切相關(guān)[37]。這些表明膳食纖維用于人腸道功能的調(diào)節(jié)所經(jīng)由的能量代謝以及腸-腦軸的調(diào)控模式還有待于進一步解析，膳食纖維用于臨床或日常生活還需要投入更多研究。總之，膳食纖維作為人體的一種重要的營養(yǎng)要素，經(jīng)腸道菌群降解后的SCFAs等產(chǎn)物具備重要的生物功能，具有極大的推廣價值和應(yīng)用前景。