早產/低出生體重嬰兒配方食品的應用及研究進展

馬雯，儲小軍，姜艷喜，趙文星，孔迎，熊麗娜，施笑，華家才

（貝因美（杭州）食品研究院有限公司，杭州 311106）

0 引言

早產/低出生體重兒是指出生胎齡小于37 周、出生體重低于2 500 g 的新生兒，是需要特殊關注的群體，合理的營養支持是提高其存活率的關鍵環節，充足均衡的營養是保證早產/低出生體重兒健康成長的物質基礎。

與足月兒相比，早產/低出生體重嬰兒往往存在著顯著的營養儲備不足，導致出生后生長緩慢。目前醫學界推薦早產/低出生體重嬰兒食用早產兒專用的配方或在母乳喂養的基礎上再補充母乳營養補充劑來滿足早產/低出生體重嬰兒的營養需求。早產/低出生體重兒配方保留了母乳的許多優點，使蛋白質、碳水化合物、脂肪等營養素易于消化和吸收，同時適當提高熱量，強化了多種維生素和礦物質，補充母乳對早產/低出生體重兒營養需要的不足。

1 法規及文獻依據

1987年歐洲兒科胃腸病營養學會（European Soci?ety for pediatric Gastroe nterology,Hepatology,and Nutrition,ESPGHAN）（以下簡稱ESPHGAN）發布了早產兒營養-喂養建議。2002 年美國營養科學學會生命科學研究機構（Life Sciences Research of the Ameri?cans Society for Nutritional Science,LSRO）（以下簡稱LSRO）發布了早產兒營養需求[1]。2005 年由Tsang 等人出版《Nutrition of the Preterm Infant：Scientific Basis and Practical Guidelines》[2]，自2007 年起ESPGAN 營養委員會召集有關專家，對近年來這個領域的進展作了系統的回顧和綜述。在此基礎上，制定了2010 年版早產兒腸內營養支持的建議和早產兒營養需求建議，主要總結了早產/低出生體重兒的營養需要[3]。2014 年由B.Koletzko、B.Poindexter 和R.Uauy 主編，曹云等主譯《早產兒營養管理—科學基礎與實踐指南》[4]。2010 年發布的《食品安全國家標準 特殊醫學用途嬰兒配方食品通則》、（GB 25596-2010）問答規定了早產/低出生體重嬰兒配方的配方要求，同時（GB 25596-2010）問答根據對各國法規或權威論著進行的研究，規定了早產/低出生體重嬰兒配方中能量和部分營養素可調整上限值。

2 營養素需求

2.1 脂肪設計

新生兒的脂肪消化主要通過舌脂酶和胃脂酶，此二酶主要作用于中鏈甘油三酯（MCT），不需膽鹽。而長鏈甘油三酯（LCT）的消化有賴于胰脂酶和膽鹽乳糜微粒化，早產兒胰脂酶的活性較低，膽酸和膽鹽的水平也較低，因此早產兒對脂肪的消化吸收能力有限[5]。由于鏈長增加，脂肪吸收系數降低；因此早產兒配方中添加高濃度的中鏈甘油三酯（MCT），可提高早產兒的脂肪吸收系數。即使在腸腔內膽汁鹽和胰脂酶含量低的情況下也可以達到較好的吸收效果。除此之外，MCT 轉運到線粒體不依賴肉堿，隨后迅速發生氧化反應，這樣可避免葡萄糖和必須脂肪酸（EFA）等底物被氧化。M.D.Claude C.Roy[6]研究顯示，喂養添加中鏈甘油三酯配方粉的早產兒相對喂養添加長鏈甘油三酯的配方奶粉的早產兒，有更好的脂肪吸收（97.1%→83.4%）和體重增加（11.5→7.5g/kg/418J），而且，喂養中鏈甘油三酯配方奶粉的嬰兒具有更好的氮吸收（82.1%→67.3%）。Shlomi Cohen 同時給予早產兒142kJ/4 g/kg/d 的低芥酸菜籽油或142 kJ/4.4 g/kg/d 的中鏈甘油三酯，結果顯示，早產兒對中鏈甘油三酯吸收的能力優于低芥酸菜籽油[7]。

2.2 蛋白質設計

剛出生的新生兒胃內pH 值較高，因此在出生5～8 d 內胃蛋白酶是無活性的。十二指腸的各種蛋白酶活性在早產兒出生時也是降低的，因此，只能消化不足80%的攝入蛋白[5]。考慮到早產兒吸收代謝功能相對較弱，在蛋白質設計值時，可在配方中添加一定比例的水解乳清蛋白粉。水解乳清蛋白是乳清蛋白或乳清蛋白在一定溫度和pH 值條件下的酶促反應產物，由于它是蛋白質的一種預消化形式，較乳清蛋白更容易被機體消化吸收；并且比整蛋白形式的乳清蛋白具有更多的生物活性和功效作用。在臨床疾病營養治療中，水解乳清蛋白作為優質蛋白在糾正負氮平衡、促進創傷愈合、維持機體免疫力等方面發揮重要作用。對于患過敏性疾病高風險的早產兒，使用部分水解的早產兒配方相比較于標準的早產兒配方，過敏性疾病的總發病率顯著降低[8]。

2.3 碳水化合物設計

乳糖是母乳中主要的碳水化合物。腸乳糖酶從乳糖中釋放等量的葡萄糖和半乳糖。在妊娠晚期，胎兒的乳糖酶活性增加，所以早產兒的乳糖酶活性低于正常足月兒水平。早產兒乳糖酶活性的降低可能造成其喂養不耐受。為了降低早產兒對乳糖的不耐受程度，碳水化合物組成可設計為：不完全以乳糖為碳水化合物的來源，以葡萄糖聚合物（麥芽糊精、葡萄糖漿）代替部分乳糖作為碳水化合物的來源以降低產品的滲透壓，減少早產/低出生體重兒的乳糖攝入，降低早產/低出生體重兒乳糖不耐受的風險[9]。

2.4 滲透壓設計

滲透壓是指溶液中的電解質及非電解質類溶質粒子對水的吸引力，其通常用毫滲透摩爾濃度表示(單位為mmol/L 或mOsm/L，也可為mOsm/kg·H2O或mOsm/kg)。滲透壓在乳品行業特別是嬰兒配方食品有重要的意義，而尤其對于早產/低出生體重嬰兒滲透壓意義重大。在國內外文獻中對早產兒生理特點的研究中均指出：早產兒腎小球、腎小管不成熟，腎單位較成熟兒少，所以用于早產/低出生體重嬰兒的配方食品需要比正常足月兒更低的滲透壓[10-11]。

2.5 脂溶性維生素

脂溶性維生素作為膳食脂肪被吸收，主要儲存在肝臟和脂肪組織中，早產/低出生體重兒可能會出現脂溶性維生素缺乏，可能的原因有：出生時有限的儲存，腸道吸收障礙，以及需求的快速生長率。可另一方面，除維生素K 外所有的脂溶性維生素比水溶性維生素排泄得慢，而且維生素A 可以積累并引起毒性作用。長時間的高攝入量可能會引起不良反應。因此，必須避免太高的攝入量[12]。

維生素A 包括視黃醇（維生素A 前體），β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素。維生素A 在視覺、生長發育、傷口愈合、生殖、細胞分化和免疫功能調節方面發揮重要作用。維生素A 的儲存主要發生在妊娠晚期，因此早產兒出生時肝臟中的維生素A 儲存較少。缺乏維生素A 的早產/低出生體重嬰兒發生支氣管肺發育不良、呼吸道感染、早產兒視網膜病變和壞死性小腸結腸炎的風險增加[13]。

維生素D 在調節人體鈣磷代謝，維持血鈣、血磷含量平衡以及骨的礦化等方面具有重要作用。有研究顯示，體內維生素D 的含量對機體免疫系統還具有重要的影響[14]。早產兒由于母體內攜帶的維生素D的量有限，在后期的成長過程中常常是維生素D 缺乏的高危人群。除了對早產/低出生體重嬰兒骨骼健康有負面的影響外，維生素D 缺乏還可提高呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發育不良和膿毒癥的發生率。持續補充維生素D 直到早產/低出生體重嬰兒周歲，可明顯降低哮喘反復發作的風險[15]。補充維生素D 可降低早產/低出生體重嬰兒呼吸窘迫、降低住院時間及并發癥的發生。而且補充800 IU/d 與400 IU/d 相比，早產/低出生體重嬰兒呼吸窘迫發生率降低，同時住院時間減少，并發癥發生的概率更低[16]。研究顯示，補充400 IU/d 維生素D 可實現足夠的骨礦化，但是補充800 IU/d 維生素D 可以更好的預防早產/低出生體重嬰兒維生素D 缺乏較高的初始劑量在較短的時間內恢復維生素D 濃度至正常水平，然后使用較低劑量的維生素D 可能是最佳的維生素D 補充方案[17]。

維生素E 是8 種天然存在的、帶有相同特性和藥理活性的化合物的總稱。維生素E 是一種抗氧化劑，它可防止自由基在細胞膜和血漿脂蛋白中擴散，保護細胞膜免受氧化應激損傷。通過維持多不飽和脂肪酸以及細胞膜結構成分的結構和功能的完整性，維生素E 對促進神經系統、骨骼肌和視網膜的發育具有重要的作用。由于通過胎盤轉運的維生素E 量有限，因此早產兒的維生素E 水平較低[18]，維生素E 補充不足還可能引起早產/低出生體重嬰兒的溶血性貧血[19]。

胎兒臍帶血中的維生素K 含量很低，甚至檢測不到，只有少量的維生素K 經過胎盤轉運給胎兒。新生兒剛出生時結腸基本無菌，但出生后很快出現細菌定植。正常情況下，結腸細菌可合成維生素K。然而，由于多數極低出生體重兒和低出生體重兒易發生感染，且因廣譜抗生素的使用，這些嬰兒特別需要預防性應用維生素K[20]。

2.6 水溶性維生素

水溶性維生素在體內主要作為輔酶和中間代謝的輔助因子，尤其是在克雷布斯循環和氧化還原的呼吸鏈反應。早產/低出生體重嬰兒相對足月兒需要更快的代謝速率，所以維持日常代謝的水溶性維生素需求高于足月兒，因此早產/低出生體重嬰兒在出生后不久就需要攝入水溶性維生素[21]。

2.7 鈣、磷、鈣磷比值設計

適當的礦物質和維生素D 對早產兒骨骼健康十分重要。事實上，早產兒因各種原因容易發生早產兒骨質疏松。包括以下原因：①早產導致出生時較低的礦物質儲備水平（80%的礦物質在妊娠后三個月在胎兒骨骼沉積）；②出生后難以迅速建立充足的腸內營養供給；③腸外營養不能像正常妊娠時通過胎盤運輸那樣提供同等量的礦物質[22]。

母乳作為足月兒的理想“食物”，如果只考慮提高成活率和降低壞死性小腸結腸炎等疾病的發生率，母乳也可能是早產兒理想的營養來源。但是，純母乳喂養的早產兒生長緩慢，鈣和磷（特別是磷）的攝入不足，這可能會導致一種特殊形式的早產兒佝僂病，伴有嚴重的低磷血癥和高鈣血癥[23]。

由于早產兒腸內攝入不足的情況下，常有低鈣血癥的傾向，因此必須通過額外補充，幫助骨骼的生長。早產兒鈣、磷及維生素D 的儲存較少，吸收脂肪及脂溶性維生素的功能較差。由于生長太快，鈣磷的一般供給量往往不能滿足需求。所以相對普通的足月兒，早產/低出生體重嬰兒配方具有更高的鈣和磷的強化量。但是礦物質供給越多可能會與腸道鈣吸收形成競爭，如鈉、鋅和鐵。因此，“更多”的礦物質攝入并不一定代表有更多的礦物質儲積，而且礦物質供給越多可能使膳食脂肪的皂化物形成越多，糞便中的鈣越多，脂肪和能量流失越多，便秘更嚴重。而且在某些情況下，高鈣攝入可形成含酪蛋白和長鏈脂肪酸的沉淀物，這可能會導致腸梗阻的發生[24]。

母乳中的鈣磷比約為2∶1，接近于骨骼礦物質的實際組成（2.2∶1）。因此，將鈣磷比維持在跟母乳差不多的水平，即約2∶1，似乎是符合邏輯的。但是有研究顯示，在鈣∶磷比例為2∶1 時，鈣有效地吸收（占攝入的百分之89%～93%），但是發生低磷酸鹽血癥和高鈣尿癥，故鈣磷比建議為1.6∶1～1.8∶1[25]。

2.8 微量元素設計

微量元素具有高度生物活性，維持正常生命活動，不提供能量。生理作用涉及某些酶、維生素和激素的活性因子，參與氧的貯存和電子傳遞，參與遺傳和自由基的調節，參與氧的貯存和電子傳遞。在維持視功能、味覺、性發育、智力、衰老等方面也具有一定的作用。微量元素在生物體內須保持一定的濃度范圍才能有益于健康,缺乏可引起機體生化紊亂、生理異常、結構改變、導致疾病。由于微量礦物質的聚集主要發生在孕后期，早產兒在出生時體內儲存量少，出生后生長加速、微量元素的需要量不確定、攝入量的不穩定等都是造成早產兒更易發生微量元素缺乏的原因[26]。

鐵是一種兩面性的營養元素。一方面，鐵是很多基本生理功能的重要組成成分，同時，鐵也是對人體產生毒性最大的物質之一。鐵在游離狀態下，與氧氣反應產生氧自由基干擾細胞膜的代謝，最終導致細胞死亡。鐵主要在十二指腸吸收。早產/低出生體重嬰兒的鐵吸收率約為25%～40%，高于足月兒的吸收率[27]。長期補充鐵可改善早產/低出生體重嬰兒的鐵需求，可以減少早產/低出生體重嬰兒鐵缺乏和貧血的發生率。目前補鐵對于早產/低出生體重嬰兒長期健康的影響，特別是對生產發育和神經發育的影響，仍然缺乏充分的證據。同時補充鐵的潛在不良反應，特別是鐵超載的風險，仍然值得考慮[28]。

胎兒期鋅在體內含量的明顯增加主要發生于孕后期。肝臟中的金屬硫蛋白是肝臟中主要的鋅結合蛋白，被認為是胎兒體內鋅儲存的主要來源，能夠在早產/低出生體重兒出生夠的短時間內保護嬰兒不至于發生鋅缺乏。高蛋白和高能量攝入會消耗體內的鋅，所以早產/低出生體重嬰兒實現追趕型生長必須補充鋅[29]。母乳喂養的早產/低出生體重嬰兒補充葡萄糖酸鋅（以鋅計2 mg/kg/d），可改善警覺性和注意力，減少過度興奮以及異常反射的比例[30]。在早產/低出生體重嬰兒重癥監護期間，補充腸道鋅的攝入量，可促進重癥監護期間的體重增加[31]。

新生兒的銅主要儲存于肝臟中，在妊娠晚期形成，約從2.5 mg 增加到9 mg。早產/低出生體重嬰兒沒有完全經歷宮內發育階段、肝臟合成銅藍蛋白的能力不足、母嬰胎盤轉運系統功能不足以及母親銅營養狀況不佳，因此早產/低出生體重嬰兒很可能出現銅缺乏。

3 臨床應用

彭嘉恒[32]等研究了不同乳制品喂養對早產兒出院后生長發育的影響，以180 例早產兒為研究對象，隨機均分為3 組，A 組采取早產兒配方粉喂養，B 組采取母乳喂養，C 組采取足月兒配方粉喂養，比較3 組早產兒在出生后3、6、9、12 個月的身高、體重、追趕足月兒、堿性磷酸酶指標情況。A 組和B 組、C 組比較，小兒在身高方面和體重方面，均增長較快，差異具有統計學意義(P＜0.05)。在堿性磷酸酶方面比較，3 組差異無統計學意義(P＜0.05)。A 組小兒追趕足月兒各指標需要更短的時間，同B 組和C 組比較，差異具有統計學意義(P＜0.05)。不同乳制品喂養對早產兒出院后生長發育有一定影響，早產兒配方粉喂養更利于早產兒成長。

陳善昌[33]等研究了不同喂養方式對早產兒生長發育的影響。結果顯示，出院后采用早產兒配方粉、母乳喂養和足月配方粉喂養的早產兒，其3 月及1 歲時的體重、身高和頭圍依次降低，3 組差異有統計學意義（P＜0.01），q 檢驗進一步顯示，早產兒配方粉、母乳喂養和足月配方粉喂養者體重、身高、頭圍比較有統計學差異(P＜0.01)，3 組3 歲時體格生長指標比較無統計學差異(P＞0.05)。出院后用早產兒配方粉能促進1歲內的體格生長，優于母乳喂養，而母乳喂養優于足月兒配方粉喂養，出院后首選早產兒配方奶或母乳喂養。李盛強[34]等研究了早產兒出院后不同喂養方式對生長發育的影響，分別采用早產兒出院后配方粉、母乳喂養和足月兒配方粉進行喂養，結果顯示，在早產兒出院后為追趕生長發育，早產兒出院后配方粉更有利于早產兒生長發育的需要。賁曉明[35]等對人乳與早產兒乳喂養對早產兒生長進行了Meta分析，在近期生長，單純人乳喂養組新生兒期體重增加速度、身長增長速度及頭圍增長速度均顯著慢于早產兒配方粉喂養組；強化人乳喂養組新生兒期體重、身長和頭圍的增長速度與早產兒配方粉喂養組差異無統計學意義。

4 應用展望

早產/低出生體重嬰兒因其出生體重較低而成為醫學上特殊關注的群體。因早產/低出生體重嬰兒需要追趕性生長，母乳中的營養成分不能完全滿足營養需求，這就需要開發適合早產/低出生體重嬰兒的配方食品。目前關于早產/低出生體重嬰兒營養素的最新攝入推薦還是歐洲兒科胃腸病營養學會2010 年版早產兒腸內營養支持的建議和早產兒營養需求建議。因早產/低出生體重嬰兒的特殊性導致了臨床研究的開展較為困難，通過臨床研究從而研究早產/低出生體重嬰兒的營養素攝入成為目前亟需解決的問題。