158例原發性膽囊癌根治性手術臨床療效及預后因素分析

李斌斌，孫鼎，何駿，楊小華，秦磊，錢海鑫

（蘇州大學附屬第一醫院 普外科，江蘇 蘇州 215006）

膽囊癌是消化道系統最常見的惡性腫瘤，發病率為（1.0～4.0）/10萬，位居消化系統惡性腫瘤的第六位[1-3]。膽囊癌早期缺乏典型癥狀，具有進展快、惡性程度高、遠期預后不佳等臨床特點，5年生存率僅約10%～30%[4-6]。膽囊癌根治術是目前唯一可能治愈此疾病的外科術式，但遠期生存率仍不樂觀。因此，本研究回顧性分析2012 年1 月至2019 年9 月蘇州大學附屬第一醫院收治的158 例原發性膽囊患者的臨床及病理資料，旨在探討經根治術治療的原發性膽囊癌患者遠期臨床療效和影響其預后的獨立危險因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

158例原發性膽囊癌，其中男57例，女101例，男女比例0.57:1；年齡30～84歲，平均（64.0±10.4）歲。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：（1）常規病理明確為原發性膽囊癌；（2）經根治性手術治療的患者；（3）不伴有其他系統惡性腫瘤。

排除標準：（1）術前或術中進行其他方式的抗腫瘤治療；（2）臨床資料不完整或失訪的患者。

1.3 術前輔助檢查

實驗室檢查包括血常規、生化常規，腫瘤指標等；術前常規行B超，CT或MRI等影像學檢查明確診斷，必要時行PET-CT排除遠處轉移。

1.4 手術方式

依據術前CT或MRI等相關輔助檢查結果判斷術前分期和制定手術方案。術中根據探查結果和快速病理進一步明確分期，不同的分期實施相應的根治性手術。Tis和T1a期患者行腹腔鏡或開腹膽囊切除術；T1b～T3期患者需根據不同情況行膽囊切除術+常規或擴大淋巴結清掃+肝切除術（楔形或IVb+V段，甚至半肝及以上）；T4期患者常需在膽囊癌根治術的基礎上聯合周圍臟器切除（包括右半結腸切除、胃大部切除術、甚至肝胰十二指腸切除術等）。常規淋巴結清掃范圍：膽囊頸部、膽總管、門靜脈及肝固有動脈處淋巴結；擴大淋巴結清掃范圍：常規淋巴結清掃范圍+肝總動脈、胰頭后上區域等更遠處淋巴結。

1.5 病理學診斷標準

根據WHO 2010 年發布的定義進行病理診斷分類[7]，TNM分期采用美國癌癥聯合會第8版AJCC分期[8]。

1.6 分析指標

分析患者臨床表現，術前影像學和實驗室檢查結果、手術情況、病理資料、隨訪及生存時間。將人口學特征（性別、年齡）、基礎疾病（高血壓病、糖尿病）、術前總膽紅素、病理資料（腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤位置、病理類型、分化程度、肝臟侵犯、神經侵犯、脈管侵犯、切緣情況、浸潤深度、N分期）、術后輔助化療納入單因素和多因素分析。

1.7 隨訪方式

采用門診和電話相結合的方式進行隨訪，術后每3～6 個月隨訪1 次，以死亡為終點，記錄患者術后生存時間，隨訪時間截止至2020年9月1日。

1.8 統計學分析

應用SPSS 23.0統計學軟件進行研究分析。符合正態分布的計量類資料以（±s）表示，偏態分布的計量資料以M（范圍）表示，計數類資料以百分比表示。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線計算生存率，單因素生存分析用Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05代表差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床表現

158 例原發性膽囊癌患者，其中19 例為意外膽囊癌。臨床表現：右上腹疼痛102 例，腹脹、惡心、嘔吐32例，納差、乏力、消瘦26例，皮膚黃染8例，發熱11例，無癥狀者36例。合并癥：膽囊結石58例，膽囊息肉32例，肝內外膽管結石2例，高血壓病68例，糖尿病23例。

2.2 影像學和實驗室檢查結果

術前腫瘤標志物聯合影像學檢查是目前主要的診斷方式。本組中，腹部B超、CT、MRI檢查診斷率依次為67.38%（95/141）、86.21%（100/116）、61.53%（40/65）；此外CA199陽性率42.73%（50/117），CEA陽性率26.54%（30/113），CA125 陽性率20.35%（23/113）。

2.3 手術情況

158例患者均行膽囊癌根治手術，其中腹腔鏡手術26例，分別為腹腔鏡下膽囊切除術13例，腹腔鏡下膽囊癌根治術13例（楔形或IVb+V段肝切除）。另外132例行開腹膽囊癌根治術，依次為楔形或IVb+V段肝切除106 例，半肝及以上肝切除14 例，肝胰十二指腸切除3 例，聯合右半結腸+遠端胃切除1 例，聯合右半結腸切除5例，聯合遠端胃切除1例，聯合小腸及大網膜部分切除2例。

20例出現圍手術期相關并發癥，包括胸腹腔積液7例，肝功能不全6例，腹腔感染3例，膽漏2例，胰漏2例，圍手術期無死亡病例。中位淋巴結檢出數目3枚（0～17），中位陽性淋巴結數目1枚（1～6）。

2.4 病理學檢查結果

腺癌142 例（包括9 例乳頭狀腺癌，6 例絨毛狀腺癌，4例黏液腺癌、1例印戒細胞癌），腺鱗癌9例，神經內分泌癌4例，鱗癌、肉瘤樣癌和癌肉瘤各1例。分化程度：17例高分化，84例中分化，50例低分化，另外7例分化程度不詳；腫瘤位置及部位：腹腔側75例，肝臟側83例；腫塊位于膽囊頸部13例、膽囊體部46例，膽囊底部99例；肝臟侵犯41例，神經侵犯18 例，脈管侵犯8 例，65 例伴有淋巴結轉移。TMN分期：0期11例，I期25例，IIA期17例，IIB期21例，IIIA期15例，IIIB期48例，IVA期11例，IVB期10例。

2.5 隨訪情況

本組病例中位隨訪時間30.5（6.1～100.5）個月，生存時間30.1（5.0～100.4）個月。所有患者術后第1、2、3年累積生存率分別為86.6%、71.1%、60.9%（見圖1、2）。

圖1 158例根治性手術治療的膽囊癌患者總體生存曲線

2.6 影響預后的單因素分析

單因素分析結果表明：術前總膽紅素≥100 μmol/L、腫瘤大小＞5 cm、膽囊頸部腫瘤、非腺癌、腫瘤低分化、侵犯肝臟、侵犯神經、切緣陽性、浸潤深度達T4期、N分期為N2期是影響膽囊癌預后的危險因素（P＜0.05），而女性、年齡≥65歲、存在基礎疾病（高血壓、糖尿病）、肝臟側腫瘤、侵犯脈管和術后接受輔助化療均不是影響預后的重要因素（見表1）。

2.7 影響預后的多因素分析

圖2 不同TMN分期膽囊癌患者生存曲線

多因素分析結果顯示：浸潤深度達T4 期、N分期為N2 期是影響膽囊癌預后的獨立危險因素（P＜0.05）（見表2）。

表1 158例原發性膽囊癌患者的單因素預后分析

續表1

3 討論

膽囊癌是高度惡性的消化系統腫瘤，早期無特殊表現，當出現右上腹痛、腹脹，甚至皮膚及鞏膜黃染等膽道系統非特異性癥狀而就診時，往往提示疾病已處在進展期[4，9]。鑒于膽囊特殊的解剖位置，一旦發生惡變，易侵襲肝臟、十二指腸等周圍鄰近臟器或結構，最終造成極差的預后。

本研究Cox多因素回歸分析表明：浸潤深度達到T4期是影響膽囊癌預后的危險因素之一，這與國內外研究結果相一致[10-11]。本組T4期患者行擴大根治術后，中位生存時間為9.6個月，遠低于其他各期。Chen等[12]回顧性臨床研究表明未手術的T4期膽囊癌中位生存時間僅2.3個月，而通過根治手術治療能顯著延長生存時間[12]（P=0.007）。由此可見，根治性外科手術是增加T4期膽囊癌生存時間的重要手段。為獲得R0切除，常需大范圍肝切除、聯合周圍臟器或肝胰十二指腸切除術（HPD）[13-14]。從Yamamoto等[15]研究可以看出HPD能有效延長T4期膽囊癌的中位生存時間。更應值得注意的是，歐洲另一項多中心的研究顯示31例晚期膽囊癌行HPD治療，術后3年總生存率可達到30%[16]。盡管既往文獻支持膽囊癌擴大根治術是T4M0 期膽囊癌的首選治療方案，且療效尚能接受，但此術式亦是一把雙刃劍。正如Kuipers等[13]所報道，晚期膽囊癌行擴大根治術圍手術期病死率和并發癥發生率分別為12%、58%。尤其對于HPD而言，本組3例T4期膽囊癌實施HPD，均出現手術并發癥，分別是2例胰漏，1例肝功能不全。Zhou等[17]報道397例HPD患者的術后圍手術期并發癥發生率高達78.9%，胰漏占36.7%，肝功能不全占34.4%，本研究結果與其相近。筆者認為外科治療T4期膽囊癌，術前應評估全面、準備充分、謹慎手術，應以延長患者生存時間、提高生活質量為首要目的。

淋巴結轉移是導致膽囊癌預后變差的重要原因之一，本文研究結果顯示N分期為N2期是影響膽囊癌預后的獨立危險因素。國外學者同樣認為N2 期是造成膽囊癌短期內復發、遠期預后不良的主要原因[18-19]。眾所周知，淋巴結清掃是確定N分期的前提，同時也是防止腫瘤復發所不可或缺的手術步驟。截至目前，有關淋巴結清掃的確切范圍還未達成共識。盡管許多文獻均提示胰頭后上淋巴結（13a組）是膽囊癌的前哨淋巴結，與預后生存情況有著緊密的聯系[20-21]。但和以往規定的淋巴結清掃范圍相比，包含13a組的擴大清掃能否有助于改善預后，至今尚未有定論[22-24]。本組61例擴大淋巴結清掃，主要集中在晚期膽囊癌，與常規清掃相比，未能提高總生存率。分析原因可能與兩組間腫瘤的生物學特征分布不均有關。相反，何紅瑩等[23]卻發現擴大淋巴結清掃有助于降低T3期膽囊腺癌復發率，延長無瘤生存時間。另外，全國多中心的病例對照研究證明擴大淋巴結清掃對提高T4期膽囊癌遠期生存率具有積極的作用[24]。除此之外，國內研究還認為擴大淋巴結清掃能增加檢出的淋巴結數目[25]。回顧本研究發現：擴大淋巴結清掃可檢出淋巴結的中位數達8 枚，而行常規清掃檢出淋巴結的中位數則減少至2 枚，所以前者更符合指南的要求，有助于N分期。更有意義的是，國外專家通過分析4 577例膽囊癌病例后進一步得出淋巴結檢出數目≥6 枚是膽囊癌預后的保護性因素[26]。為此，筆者相信在熟練操作的前提下，擴大淋巴結清掃可檢出更多淋巴結，提高N分期的準確性，為后續的多學科綜合治療提供重要的理論依據。

表2 158例原發性膽囊癌患者的多因素預后分析

綜上所述，浸潤深度達到T4期，N分期為N2期是影響膽囊癌預后的獨立危險因素。外科治療晚期膽囊癌時，應術前全面評估，謹慎手術，以減少并發癥和提高遠期生存率為手術宗旨。在技術條件允許的情況下，擴大淋巴結清掃能增加淋巴結檢出數目，準確分期，有助于改善預后。但由于本研究樣本量少且為單中心回顧性研究，上述結論仍需前瞻性、多中心的臨床研究加以驗證。