腹腔鏡下膽囊癌根治性切除術研究現狀

陳益臻，徐有耀，張宇華

（中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310022）

作為膽道系統最常見的惡性腫瘤，膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）約占膽道系統腫瘤的80%～85%，其惡性程度高，對放化療不敏感，預后極差，5 年總生存率僅為5%[1]。根治性切除術是唯一可能治愈GBC的方法[2]。與腹腔鏡手術治療胃癌[3-4]、肝癌[5]相比，腹腔鏡根治性膽囊切除術（laparoscopic radical cholecystectomy，LRC）治療GBC目前仍處于探索、發展階段。自2008年Cho等[6]首次報道LRC的可行性后，越來越多的肝膽外科中心開始嘗試LRC，即使是T4期膽囊癌，也有全腹腔鏡下切除的報道[7]。但是LRC存在不少爭議，國內外指南意見不一[2，8]，爭議焦點主要集中在以下幾方面：（1）腹腔鏡能否應用于不同分期的膽囊癌？（2）LRC在預后方面與開腹手術有無差別？（3）腹腔鏡下根治性切除術能否達到R0 切除？（4）腹腔鏡手術是否會增加Trocar種植？

我們系統回顧國內外截止至2020 年1 月LRC的臨床研究，探討上述爭議點。在CNKI、萬方、PubMed數據庫中以“膽囊癌”“腹腔鏡”“根治性切除”為關鍵詞進行文獻檢索。按照圖1 對文獻進行篩選后，采用加權平均（WA）方法對變量進行統計：WA=（w1x1+w2x2+…+wnxn）/（w1+w2+…+wn）。其中w是相關報道中的病例數，x是文章中提供或者筆者統計后計算的平均值[9-10]。共篩選出21 篇有關LRC的臨床研究[6-7，11-29]，其中國內研究11篇，國外研究10篇，總病例數399例（見表1）。

圖1 LRC文獻篩選流程圖

1 LRC研究現狀

早期腹腔鏡主要應用于膽囊癌根治術的術前探查，可避免不必要的開腹手術[2]。隨著微創技術在外科領域日益成熟，腹腔鏡在膽囊癌切除術中的使用也逐漸增多。2008年Cho等[6]首次報道3例術前懷疑膽囊癌的T2期患者行LRC，實現清掃膽總管周圍淋巴結、切除膽囊床與肝臟交界約2 cm的肝組織、R0切除率100%，淋巴結均陰性，認為LRC對于有選擇的T2期膽囊癌患者是一個有效的治療手段。1年后，中國大陸第一篇LRC的報道順利完成1例T2期，2例T3期，1例T4期膽囊癌患者[7]。其中1例行膽囊床電凝灼燒，3例行肝臟楔形切除，4例均行肝門部及十二指腸韌帶淋巴結清掃術并切除了Trocar周圍2 cm皮膚及深部組織，均無圍術期并發癥及死亡。隨著腹腔鏡肝切除、淋巴結清掃及消化道重建技術的成熟，腹腔鏡根治性膽囊切除術越來越被肝膽外科所接受。2015年以后，LRC系列的病例報道逐漸增加，LRC在全球發展迅速（圖2），2015 年至2020 年的文獻報道量是2008年至2014年總和的6倍，2015年至2020年的病例數是2008年至2014年總和的38.9倍。盡管文獻報道數據不能完全代表每年真實的LRC開展量，但可以顯示LRC在近幾年期間內已成為肝膽外科醫師關注的一個熱點，越來越多的微創肝膽中心開始嘗試此類手術。

2 LRC的可行性

腹腔鏡胃癌根治術[30]、復雜的肝臟和膽道手術[31]、胰十二指腸切除術[32]的成功開展和普及，為LRC提供了有力的技術支持和經驗儲備。T2期成為LRC最常開展的分期，而T4期僅6例（表1），從數據上目前Tis～T4 期膽囊癌均有腹腔鏡成功開展的報道，從技術角度來講，對于Tis～T4期的膽囊癌行腹腔鏡根治性切除術是可行的，且相較于開腹手術恢復快，并發癥少[7，21，25]。就筆者所在團隊的腹腔鏡根治膽囊癌經驗而言，LRC的開展過程中，必須注意以下幾點：（1）保持切除過程中膽囊的完整性。這在技術上已不再是難點，關鍵是主刀醫師在術中要有這個意識，特別是術前診斷并不明確，但不能排除膽囊癌的患者，手術切除過程中要避免膽囊破裂。筆者相信，只要手術醫師術中謹慎操作，保持膽囊完整應該不難。（2）合理的肝臟切除范圍。LRC最常見的肝切除類型是肝臟S4b段和S5段切除術（表1），此類手術在腹腔鏡肝切除術中已常規開展，安全性及可行性已被驗證[33-34]。本文加權平均數據顯示LRC的平均手術時間212.5 min，平均失血量225.3 mL（表1），均顯示出不劣于同期開腹下膽囊癌根治性手術[16，19-21，24，26-27]，技術上的問題似乎不再是爭論的焦點。（3）充分的淋巴結清掃。膽囊癌根治術中，淋巴結清掃技術要求高。暴露最差的是13a、12p和8p，只有進行充分Kocher切口的游離，找到胰腺背面實質外的準確間隙，才能徹底清掃以上淋巴結。腹腔鏡可以從13組自下而上，在肝十二指腸韌帶和肝總動脈后方完整切除12p和8p，整個手術前區域位于胰頭，肝十二指腸韌帶后方，腔鏡在這個區域操作，反而較開腹顯露更好，操作更精細。盡管如此，T3～T4期的LRC充滿挑戰，需完成肝臟切除、區域淋巴結清掃甚至消化道重建，切除范圍大，存在較大風險。在學習曲線初期，應謹慎選擇合適的病例，以保證手術的安全性及足夠的肝臟切緣。筆者建議有條件的醫療中心可積極開展Tis～T2期膽囊癌腹腔鏡根治術，逐漸過渡到挑戰難度高的T3～T4期膽囊癌。

表1 納入文獻及其LRC術中相關情況

圖2 篩選出的有關LRC的臨床研究統計

3 圍術期安全性

現階段，在成熟的腔鏡中心，腹腔鏡下肝切除術，徹底的淋巴結清掃，膽管切除重建術已經是成熟的技術，圍手術期并發癥率和病死率可控。本文統計數據顯示并發癥率11.7%，膽漏成為最常見術后并發癥（4.4%），住院期間病死率0.2%，Clavien-Dindo≥3 并發癥占2.1%，再次手術率0.3%（表2），與同期開腹膽囊癌根治性切除術相比，LRC術后并發癥發生率更低且有統計學意義[20-21]。術后平均住院時間為7.3 d（WA），在同期與開腹治療膽囊癌的對比中，LRC住院時間明顯減短[16，19-21，26-27]，炎癥反應輕微[28]，術后恢復快可以加快患者接受輔助治療[35]，從而可能改善患者的預后。就本綜述的數據顯示LRC在圍手術期是安全可靠的，但是筆者認為這些數據存在一定的選擇偏倚。目前報道的以回顧性的病例分析為主，且多為大型肝膽中心的系列報道，也不排除報道的病例選擇過程中作者可能存在主觀的選擇偏倚。但是不可否認，以目前國內腔鏡外科發展的綜合數據能說明LRC在有選擇的中心、合適的病例中是安全的。

4 腫瘤學結果

R0 切除是患者長期存活的基礎，實現R0 切除是LRC的核心要求，統計數據顯示LRC的R0切除為92.2%（表3），提示相較于開腹，腹腔鏡在膽囊癌根治性切除術中也可達到較好的R0切除[26-27]。充分的淋巴結清掃在R0切除中非常重要，LRC淋巴結清掃平均數目為7.5枚（WA）（表3），多篇報道[15，19，21，26]提示腹腔鏡與同期開展的開腹手術所獲取的淋巴結數目無明顯差異，腹腔鏡也可以實現高質量的淋巴結清掃效果。

表2 LRC術后情況

擔心切口種植是LRC關注的核心焦點。我們統計數據顯示LRC術后Trocar種植率為1.3%（表3），遠低于早期行腹腔鏡意外膽囊癌切除術的Trocar種植率（10%～18%）[36-37]。在初期行LRC時，膽囊標本取出往往采用抓鉗經Trocar孔拽出，不僅導致腫瘤與切口直接接觸，在抓取過程中還存在膽囊破裂的風險。開腹膽囊癌根治性手術也存在一定的切口種植轉移的概率，從現有數據可以證明術前精準評估、術中精細操作、避免膽囊破裂、使用標本袋及關腹前蒸餾水徹底沖洗腹腔，相較開腹，LRC并不會增加Trocar種植[16，19-21，26-27]。

本文納入文獻中T2 期及以下的病例占80%左右，不同T分期的膽囊癌預后不一致，因此進行分期下預后的匯總（表4）。T2期病例占一半，綜合后的T2 期生存率（1 年、3 年、5 年生存率分別為94.1%、89.5%、60.9%）在數值上可觀。26例T2期膽囊癌行LRC患者與同期18 例開腹患者的對比，兩組生存期無差異[19]。另一項術前懷疑為T2 期膽囊癌的報道，行LRC后隨訪37 個月，無一例患者復發，對比同期的開腹手術，腹腔鏡下膽囊癌根治術的T2期患者生存期更有優勢[16]。對于術前診斷為T2期的膽囊癌，腹腔鏡根治性切除術是安全有效的，能獲得不劣于開腹的腫瘤學效果。在41例LRC和61例開腹治療膽囊癌研究中，腹腔鏡組的Tis、T1b、T2和T3亞組5年存活率分別為100%、75.0%、48.1%和12.5%，開腹組4 個亞組5 年存活率分別為100%、87.5%、64.7%和16.0%，兩組無統計學差異，進一步證明了LRC可達到與開腹入路相同的預后療效[26]，腹腔鏡下T3期的預后療效也被逐漸證明，更有文獻數據提示LRC下T3期的1年總體生存期相較于開腹手術有所提高[27]。這得益于腹腔鏡清晰的視覺，使外科醫師可以看到放大的解剖結構，有助于精細的手術操作，減少術中出血，方便淋巴結的清掃，在有經驗的外科醫師手中可以使患者獲得更好的預后，當然這也是術前精心挑選的病例。T4 期患者僅6 例，數據量過少，無法得出相關預后的結論。因此本文數據提示Tis～T2期膽囊癌患者可成為腹腔鏡適應證。最新的一項研究腹腔鏡治療早期膽囊癌的Meta分析納入了613例腹腔鏡手術及455例開腹手術[38]，也顯示了相似的結果。T3期的預后正在被逐漸驗證，而T4期由于手術病例較少，相關腫瘤學效果尚不清楚，隨著腹腔鏡膽囊根治性切除術的推廣，T3～T4期的安全性及預后效果需要進一步驗證。

表3 LRC術后病理

5 小結與展望

LRC經過十余年的發展，圍手術期安全性已基本能保證，腫瘤學效果逐步驗證中。本文的數據在一定程度上可以證明，在合適的醫學中心、合適的外科醫師、合適的病例前提下，LRC是安全可行的。相較于傳統開腹手術，LRC創傷小，術后恢復快，在圍手術期及預后方面已展示出不劣于、甚至優于開腹膽囊癌根治術的效果，也有利于患者盡早接受全身治療。盡管如此，筆者認為仍需要多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗進行驗證，特別是對LRC的遠期預后進行更客觀全面的評價。現階段，筆者推薦對Tis～T2 期的膽囊癌患者行腹腔鏡手術，而T3～T4期膽囊癌應在具備成熟的腹腔鏡復雜肝膽胰手術能力的醫師操作下謹慎開展。

表4 不同分期膽囊癌LRC的預后情況