西格列汀治療二型糖尿病合并非酒精性脂肪肝療效和安全性的系統評價

張富勇，宿懷予

（德陽市人民醫院 藥劑科，四川 德陽 618000）

0 引言

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是以脂類物質在肝組織異常蓄積為主要特征的多病因類型疾病[1]。而普遍存在于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）中的胰島素抵抗與NAFLD 密切相關。研究顯示，超過80%的T2DM 患者合并有脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝[2]，故NAFLD 逐漸成為2 型糖尿病預防和控制的目標。目前主要治療策略為生活方式干預和藥物治療，包括降糖藥物，降脂藥和抗氧化劑[3]。噻唑烷酮類藥物在該病的應用廣泛但治療過程中常伴隨體重增加[4]。而對NAFLD 進一步研究發現患者體內的二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)處于高水平狀態，采用DPP-4 抑制劑對糖尿病合并NAFLD 患者進行治療正逐漸成為新的熱門。有研究表明DPP-4 抑制劑對糖尿病合并NAFLD 患者的肝纖維化及肝功能有一定改善作用[5]。而目前尚無關于DPP-4 抑制劑用于治療T2DM 合并NAFLD 患者的相關循證醫學證據。本文收集有關DPP-4 抑制劑西格列汀用于治療T2DM 合并NAFLD 患者的相關臨床研究，對西格列汀治療該病有效性和安全性進行系統評價和meta 分析，以便為臨床提供更多的參考證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

（1）國內外發表的關于西格列汀用于治療T2DM合并NAFLD 的隨機對照試驗。語種限定為英文和中文；（2）臨床診斷為2 型糖尿病合并NAFLD 并且年齡≥18 歲，患者符合世界衛生組織（WHO）對糖尿病診斷的標準以及中華醫學會肝臟病分會撰寫的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》對NAFLD 的標準；（3）試驗組：西格列汀或西格列汀+二甲雙胍；對照組：安慰劑或二甲雙胍；結局指標至少應該有下列其中一項：①糖代謝指標：糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）；②肝功能指標：丙氨酸轉氨酶（ALT）、谷氨酸轉氨酶（AST）；③脂代謝指標：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）；④體重指數：BMI；⑤不良反應。

1.1.2 排除標準

①診斷為1 型糖尿病、腎功能障礙、心血管疾病、妊娠及哺乳期患者；病毒性或自身免疫性肝患者；②文章重復發表的；③語種為非英文或非中文的；④無法獲取全文內容的；⑤綜述類或闡述藥物機制類或動物試驗類文章；⑥研究周期過短（＜12 周）；⑦無法獲取結局指標的有效數據。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Medline、維 普（VIP）、中國期刊 全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫，檢索時間均從建庫至2020年11 月。中文檢索詞：“DPP-4 抑制劑”、“西格列汀”、“脂肪肝”、“非酒精性脂肪肝”、“糖尿病”、“2 型糖尿病”；英文檢索詞：“dipeptidylpeptidase-4 inhibitor”、“DPP-4 inhibitor”“Sitagliptin”、“nonalcoholic fatty liver disease”、“NAFLD”、“nonalcoholic fatty liver”、“nonalcoholic steatohepatitis”、“NASH”、“T2DM”、“diabetes”。采用主題詞搭配關鍵詞進行檢索。

1.3 數據提取和質量評價

應用Endnote X6 軟件對文章去重后，由兩名研究員獨立對文章完成篩選。篩選內容包括第一作者、年份、地區、干預措施、患者基本特征、療程及各項觀察指標。篩選過程中若出現意見分歧，則由第三名研究員對文獻進行評估，共同商議直到意見達成一致。根據Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚評價工具[6]對所納入的文獻進行方法學質量評價。評價的內容包括：①是否采用隨機序列；②是否進行了分配方案的隱藏；③是否對受試者和研究員采用盲法；④是否對結果施盲；⑤數據是否完整；⑥是否進行了選擇性報告結果；⑦其他偏倚來源。

1.4 統計學方法

采用Revman 5.3.0 軟件進行Meta 統計分析，連續性變量采用均數差（MD）作為療效分析統計量。非連續性變量則采用風險比（RR）作為效應量，各效應量均采用95%置信區間（CI）表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗。若存在統計學異質性（P＜0.1 或I2≥50%），采用隨機效應模型。反之，則采用固定效應模型。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

根據檢索策略初步檢索到文獻357 篇，應用Endnote X6 軟件去重后得到86 篇文獻，根據題目及摘要排除綜述、動物實驗、藥物機制等文獻后初步納入12 篇文獻，進行全文閱讀后最終納入符合標準的文獻7 篇。共計457 名患者。納入研究的基本資料情況見表1。

2.2 文獻質量評價

7 篇研究均屬于隨機對照試驗。其中2 篇為西格列汀單用，對照組使用安慰劑，5 篇為西格列汀聯用使用二甲雙胍，對照組僅用二甲雙胍。所有納入研究中患者的基線資料均無統計學差異。3 篇研究詳述隨機序列產生的方法，2 篇詳細描述分配隱藏方法，3 篇文獻記錄了退出與失訪的數據，7 篇文獻均描述了主要結局指標。文獻質量評估表，見表2。

表2 納入研究質量評估表

2.3 meta 分析結果

2.3.1 HbA1c

7 項研究報道了HbA1c，共計445例患者。各研究間存在統計學異質性（P＜0.00001，I2=87%），采用隨機效應模型分析，meta 分析結果顯示，西格列汀可明顯改善患者HbA1c 水平,差異有統計學意義[MD=-0.79,95%CI（-1.25，-0.33），P=0.0008]，見圖1。

2.3.2 胰島素抵抗

5 項研究報道了胰島素抵抗情況，共計378例患者。各研究間存在統計學異質性（P=0.03，I2=63%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，西格列汀可明顯改善胰島素抵抗水平,差異有顯著統計學意義[MD=-0.54,95%CI（-0.82，-0.26），P=0.0001]，見圖2。

2.3.3 肝酶水平

7 項研究均報道了ALT 與AST，各445例患者。各研究間均符合P＜0.1，I2≥50%，存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析，meta 分析結果顯示，西格列汀對肝酶ALT 及ASL 無明顯改善作用,差異無統計學意義，[MD=-4.72,95%CI（-9.43，0.00），P=0.05，見圖3],[MD=-4,61,95%CI（-10.07，0.85），P=0.1，見圖4]。

2.3.4 BMI

7 項研究報道了BMI，共計445例患者。各研究間存在統計學異質性（P=0.02，I2=60%），采用隨機效應模型分析，meta 分析結果顯示，與對照組相比，西格列汀對患者的體重指數BMI 無明顯作用，結果無統計學差異[MD=0.14,95%CI（-0.45，0.73），P=0.65]，見圖5。

2.3.5 脂質代謝水平

研究報道了TG，共計411例患者。各研究間存在統計學異質性（P=0.08，I2=49%），采用隨機效應模型分析，meta 分析結果顯示，西格列汀可明顯改善患者TG 水平,差異有統計學意義[MD=-0.49,95%CI（-0.74，-0.24），P=0.0001]，見圖6。

6 項研究報道了TC，共計411例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.51，I2=0%），采用固定效應模型分析，meta 分析結果顯示，西格列汀不影響患者的TC 水平,差異無統計學意義[MD=-0.18,95%CI（-0.39，0.03），P=0.09]，見圖7。

2.3.6 不良反應

5 項研究報道了不良反應，共計364例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應模型分析，meta 分析結果顯示，西格列汀的不良反應發生情況與對照組無明顯差異[RR=1.37,95%CI（0.76，2.47），P=0.29],見圖8。

圖1 西格列汀對患者HbA1c（%）的改善效果meta 分析森林圖

圖2 西格列汀對患者HOMA-IR 的改善效果meta 分析森林圖

圖3 西格列汀對患者ALT（IU·L-1）的作用效果meta 分析森林圖

圖4 西格列汀對患者AST（IU·L-1）的作用效果meta 分析森林圖

圖5 西格列汀對患者的BMI（kg·m-2）影響情況meta 分析森林圖

圖6 西格列汀對患者的TG（mmoI·L-1）改善情況meta 分析森林圖

圖7 西格列汀對患者的TCmmoI·L-1）改善情況meta 分析森林圖

圖8 西格列汀引起的不良反應情況meta 分析森林圖

3 討論

研究顯示約20%的糖尿病患者會受肝纖維化的影響，T2DM 患者若伴有單純性脂肪變性更容易隨著時間推移發展成為肝損傷和肝纖維化，而肝纖維化易進一步發展為肝硬化[14]。所以降糖并控制好輕度的脂肪變性很重要。近年來發現，NAFLD 與胰島素抵抗及肥胖密切相關，DPP-4 抑制劑，不僅對糖尿病患者血糖具有較好的控制作用，低血糖、體重增加等不良反應發生率也低，故臨床在治療T2DM 合并NAFLD 患者時開始選用該類藥物。但目前的研究顯示DPP-4 抑制劑對T2DM 合并NAFLD 患者的治療作用各研究報道間均有差異[15]。本研究主要是對DPP-4抑制劑西格列汀用于對T2DM 合并NAFLD 患者降糖的同時對NAFLD 的安全性和有效性進行評價。Meta分析顯示，西格列汀對HbA1c 和胰島素抵抗均有明顯的改善作用，而血糖的改善對肝內脂肪的減少十分重要，改善胰島素抵抗也可以降低脂類物質在肝臟的沉積[16]。Fukuhara T[17]等關于西格列汀治療T2DM 合并NAFLD 的單臂研究表明HbA1c 與肝酶AST（R=0.425,P=0.004）和ALT（R=0.455,P=0.002）亦有相關性。

肝酶指標AST 與ALT 常被用于評判肝臟的炎性和肝臟損傷，一些研究肝臟組織學變化的實驗也用肝酶作為預測指標。meta 分析中顯示與對照組相比，使用西格列汀后肝酶無明顯變化，提示西格列汀不會進一步加重肝臟損傷，其結果與Deng[18-19]等的研究結果一致。Jeffrey[7-8]等研究采用H-MRS 和超聲對肝臟進行檢測，結果顯示西格列汀對減少肝臟脂肪含量無明顯效果。

肥胖是NAFLD 的高危因素之一，本次研究結果顯示西格列汀對T2DM 合并NAFLD 患者的體重指數并無明顯作用，其結果與Iwasaki T 等[17,20]的研究結果一致，都提示不會增加患者體重，降低了患者病情發展的風險。脂類代謝紊亂是NAFLD 發病機制的主要原因之一，研究中對TG 的meta 分析表明西格列汀對兩者均有明顯改善作用，提示西格列汀可以調節患者的脂代謝紊亂，對血糖和肝臟均有一定影響。在不良反應的結果中顯示西格列汀并不會增加患者的不良反應發生率，且所有研究中均沒出現嚴重不良反應。

本文存在一定的局限性：①與脂肪肝有關的一些因子如脂聯素、腫瘤壞死因子等因無統一標準無法進行meta 分析。②文獻語種只涉及中文和英文，且納入的英文研究較少，大部分文獻質量不高。③文獻檢索只搜索了公開發表的文獻，一些灰色文獻并未納入研究，導致結果存在一定的偏倚。④中文文獻現無單用西格列汀治療T2DM 合并NAFLD 的研究。

T2DM 合并NAFLD 增加了肝臟疾病及心血管疾病的風險，故需要采取有效的干預措施防治疾病進一步發展。本次meta 分析顯示西格列汀在改善血糖作用及胰島素抵抗，調節脂代謝紊亂同時不增加體重和肝酶水平，無明顯不良反應，故用于治療T2DM 合并NAFLD 的安全性較好，可作為患者的用藥方案的選擇，但由于文獻語種及質量的限制，更確切的結論還需更多高質量、大樣本的隨機雙盲對照臨床試驗來進一步驗證，為臨床用藥提供更確鑿的依據。