白頭翁湯調控細胞因子治療潰瘍性結腸炎作用機制研究進展

謝子葳李 鑫 謝碧岑 王勇力

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208； 2.湖南中醫藥大學中醫診斷學湖南省重點實驗室，湖南 長沙410208）

潰瘍性結腸炎是以反復發作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要臨床表現的慢性非特異性腸道疾?。?］。潰瘍性結腸炎病因尚未明確，發病機制復雜，病程纏綿難愈。當前，西醫治療多以激素、磺胺類和免疫抑制劑等藥物為主［2］，然激素、磺胺類不良反應較大，且存在依賴性和激素抵抗，難以長期使用，而免疫抑制劑價格昂貴，且其靶向性有待提高。

依據潰瘍性結腸炎臨床特征，中醫學認為其屬“腸風”“泄瀉”“痢疾”等范疇［3］。白頭翁湯出自張仲景之《傷寒論》，由白頭翁、黃連、黃柏、秦皮組成，具有清熱解毒、涼血止痢之功［4?5］，是治療潰瘍性結腸炎的臨床常用方劑，療效顯著［6］。現代藥理研究也證實白頭翁湯具有調節免疫、修復潰瘍及抑制腸管運動等作用［7］，然其治療潰瘍性結腸炎的作用機制尚未系統闡明。因此，課題組擬對近年來白頭翁湯調控細胞因子治療潰瘍性結腸炎的相關文獻進行綜述，以期為其臨床合理運用提供參考。

1 細胞因子在潰瘍性結腸炎發病中的作用

潰瘍性結腸炎發病機制復雜，研究表明，促炎性細胞因子與抑炎性細胞因子介導的免疫失衡［8］，T細胞活化［9］及上皮細胞抗原呈遞異常、結腸黏膜免疫性損傷［10］在潰瘍性結腸炎的病理生理中具有重要作用。研究顯示，腸道黏膜受到外界破壞后，黏膜下固有層的巨噬細胞和T 淋巴細胞等被激活短期分泌大量細胞因子［11］，促炎細胞因子白細胞介素?1（Interleukin，IL?1）、IL?6、IL?17、IL?23、腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor?α，TNF?α）等大量表達，又刺激免疫細胞進一步聚集，進而分泌更多的促炎細胞因子，打破與抑炎細胞因子IL?10、IL?13 等動態平衡，形成細胞因子風暴，促使炎癥不斷持續形成潰瘍。

2 白頭翁湯對潰瘍性結腸炎細胞因子的免疫調節作用

研究表明，白頭翁湯對潰瘍性結腸炎細胞因子的免疫調節作用主要分為促炎細胞因子調節和抗炎細胞因子調節。

2.1 白頭翁湯對潰瘍性結腸炎促炎性細胞因子的免疫調節作用

2.1.1 TNF?α TNF?α 是關鍵促炎性細胞因子［12］，其通過趨化中性粒細胞，激活炎癥細胞，促進和放大炎癥反應從而促進潰瘍性結腸炎發生。譚朝暉等［13］研究發現，白頭翁湯內服聯合灌腸抑制TNF?α 表達，并促進腸黏膜愈合。楊穎［14］觀察表明，白頭翁湯可降低TNF?α 表達而減輕潰瘍性結腸炎免疫炎癥反應。于正等［15］研究表明，單純給予高劑量白頭翁湯和單純給予西醫常規治療（美沙拉嗪）均可降低TNF?α 表達，并促進結腸黏膜修復，其中美沙拉嗪治療后TNF?α mRNA 表達下降了45%，中劑量白頭翁湯治療后TNF?α mRNA 表達下降了24%，高劑量白頭翁湯治療后TNF?α mRNA 表達下降了38%，高劑量抑制作用接近于美沙拉嗪。研究結果提示，TNF?α 可能是白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎的重要靶點。

2.1.2 IL?1β IL?1β 是又一關鍵性促炎細胞因子［16］，通過激活T、B 淋巴細胞，促進IL?2 受體表達即協同TNF?α而介導潰瘍性結腸炎的炎癥浸潤［17］。同時IL?1β 也可促進炎性細胞釋放前列腺素、血小板活化因子等炎癥介質而促進炎癥活性。葉益平［18］研究證實，白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎的免疫機制可能與其降低IL?1β、TNF?α 表達有關。鄭波等［19］研究顯示，白頭翁湯可有效抑制大鼠IL?1β、TNF?α表達。鐘宇等［20］研究發現，白頭翁湯可能通過抑制TLR4／NF?κB 信號通路的表達，從而降低IL?1β、TNF?α 等釋放，來促進腸道黏膜的修復，減輕結腸炎癥反應。研究結果提示，白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎作用機制可能與其抑制促炎性細胞因子IL?1β、TNF?α 表達有關。

2.1.3 IL?6 IL?6 是介導結腸炎中炎性細胞浸潤和細胞凋亡的關鍵分子［21?22］，可介導T細胞、B細胞增殖分化產生大量促炎性細胞因子，使其過度表達導致潰瘍性結腸炎黏膜免疫性損傷。范恒等［23］實驗顯示，白頭翁湯可通過下調IL?6 表達使潰瘍性結腸炎大鼠免疫功能恢復正常。韓捷［24］實驗發現，白頭翁湯能降低大鼠血清中IL?6 表達，并促進潰瘍修復。王曉妹等［25］實驗表明白頭翁湯正丁醇提取物能有效降低IL?6 表達，改善小鼠結腸病理及免疫性損傷。劉思邈等［26］觀察證實，潰瘍性結腸炎治療后白頭翁湯組TNF?α、IL?6 表達呈下降趨勢（P＜0.01），柳 氮磺吡 啶（salicylazosulphapyridine，SASP）組IL?6 表達呈下降趨勢（P＜0.01），但白頭翁湯組TNF?α、IL?6 下降幅度較SASP組更大（P＜0.05）。結果表明，白頭翁湯可能通過抑制促炎細胞因子IL?6 表達而治療潰瘍性結腸炎。

2.1.4 IL?17 IL?17 是腸道黏膜炎癥反應的關鍵促炎細胞因子之一［27］，由輔助性T細胞17 響應IL?23 的刺激而產生［28］，可激活其他促炎細胞因子（如TNF?α）的表達，參與中性粒細胞的增殖和趨化，導致炎癥細胞浸潤造成異常黏膜免疫反應。張震［29］研究發現，加味白頭翁湯聯合SASP 治療潰瘍性結腸炎與單純用SASP 治療均可降低IL?17、TNF?α 表達，并抑制腸黏膜炎癥反應，促進潰瘍修復，其中治療后加味白頭翁湯＋SASP組TNF?α、IL?17 表達較對照組（SASP）降低。結果說明，加味白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎可能通過抑制促炎細胞因子IL?17、TNF?α 表達從而抑制炎癥反應，促進潰瘍修復。

2.1.5 IL?23 IL?23 是新近發現的促炎細胞因子［30］。據報道，IL?23 可誘導IL?17 的產生及調節促炎細胞因子TNF?α、IL?1β 和IL?6 等多種細胞因子釋放，在潰瘍性結腸炎的發病機制中起關鍵作用。韓婷等［31］發現，加味白頭翁湯聯合美沙拉嗪與美沙拉嗪單獨用藥均可有效降低IL?23、IL?17、TNF?α 表達（P＜0.05），治療后加味白頭翁湯聯合美沙拉嗪組的IL?23、IL?17、TNF?α 表達遠低于美沙拉嗪組。以上表明，加味白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎的免疫機制可能與其抑制促炎細胞因子IL?23、IL?17、TNF?α 表達有關。

2.2 白頭翁湯對潰瘍性結腸炎抑炎性細胞因子免疫調節作用

2.2.1 IL?10 IL?10 是研究最多的抗炎細胞因子之一［32］，IL?10／JAK1／STAT3 介導的抗炎反應是控制炎癥程度和持續時間的重要負調節因子［33］。其表達可以阻斷NF?κB 表達，抑制促炎介質（細胞表面受體、趨化因子和細胞因子等）釋放，介導潰瘍性結腸炎抗炎反應，是腸道中必須的免疫調節劑。董興美［34］觀察表明，白頭翁湯可升高IL?10 表達、降低TNF?α 表達，有效減輕腸道炎癥反應，促進腸黏膜愈合。吳宗智等［35］實驗發現，白頭翁湯內服與灌腸可使TNF?α 表達下降，使IL?10 表達升高，改善促炎細胞因子與抗炎細胞因子間的失衡，有效降低腸道炎癥反應，促進腸黏膜愈合。上述結果顯示，IL?10 可能是白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎的重要抗炎細胞因子，可以抑制促炎細胞因子TNF?α 的表達。

2.2.2 IL?13 IL?13 是潰瘍性結腸炎關鍵的抗炎細胞因子［36］，有抑制細胞因子分泌和細胞免疫的功能。楊云等［37］臨床觀察發現，加味白頭翁湯可升高IL?13 表達，有效減少炎癥反應、促進腸黏膜修復。以上結果提示，加味白頭翁湯可能通過促進抗炎細胞因子IL?13 表達而治療潰瘍性結腸炎。

3 展望

近年來，國內外學者針對白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎細胞因子的調節作用開展了長足研究，研究顯示白頭翁湯對促炎性細胞因子和抑炎性細胞因子均具有調節作用，研究認為抑制促炎性細胞因子表達，促進抑炎性細胞因子表達，恢復免疫動態平衡可能是白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎的作用機制之一。當前研究也存在一些問題（1）當前研究多以臨床研究為主，但由于樣本量有限，隨機方法缺乏統一性，基本未使用盲法，導致其循證證據質量不高；（2）限于疾病的復雜性，臨床多以聯合用藥為主，且大多缺乏單獨的白頭翁湯組為對照，其療效的客觀評價受限；（3）限于研究樣本，大多數研究僅為正向的驗證研究，缺乏必要的抑制劑、阻斷劑等進行反向驗證；（4）限于潰瘍性結腸炎的病機機制尚未闡明，當前實驗動物模型多以模擬潰瘍性結腸炎的病理生理為主，造模方法缺乏規范，因而使研究結果的科學性和可重復性有待提高；（5）限于經費等因素，當前缺乏基礎與臨床雙管齊下的研究，其結果的臨床適用性尚有待提高。

因此，在今后的研究中，（1）研究方案設計階段，邀請循證醫學領域專家參與，完善實驗方案，多開展基于多中心、大樣本、隨機、雙盲的臨床研究，以提高白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎的循證證據；（2）合理設置白頭翁湯組為對照，以客觀評價其療效；（3）基于實驗動物或細胞開展研究時，適當設置抑制劑、阻斷劑等進行反向驗證；（4）建立合理的、公認的模型評價體系，規范潰瘍性結腸炎造模方法；（5）臨床專家與基礎研究者聯合開展研究，分工協作，確保研究結果的臨床適用性。期盼，隨著科學和醫學的不斷發展，潰瘍性結腸炎的病理生理機制及白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎的作用機制將逐步系統闡明，為其臨床合理運用提供科學的依據。