糖尿病與阿爾茨海默病發病機制的相關性

劉艷麗 錢曉 張艷

(浙江省臺州醫院路橋院區,浙江 臺州 318000)

阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經退行性病變，嚴重威脅老年人健康，發病與年齡增長呈正相關，多發生于65歲以上的老年人，年齡每增加5歲，患病率就增加大約一倍，85歲以上老年人發病率高達8%～10%。AD的主要臨床表現為認知能力下降，同時伴有明顯的精神行為異常和社會生活能力減退。其典型的病理變化是神經纖維纏結和老年斑及神經元丟失〔1〕。糖尿病(DM)是由于胰島素相對或絕對缺乏及不同程度的胰島素抵抗，引起碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝紊亂的綜合征。其基本生化特征為持續性高血糖，DM發展到一定程度，可出現廣泛微血管及神經病變，出現心腦血管病變、腎功能衰竭等并發癥。近年來研究發現，除上述常見并發癥，一些病程較長的1型DM(T1DM)和2型DM(T2DM)高齡患者常伴有認知障礙及癡呆，這種癡呆包括AD及血管性癡呆。65歲以上老年人群的發病率約為20%，這一發病比例也在逐年攀升。而DM與大腦認知障礙存在密切聯系，研究表明DM可能增加AD的患病風險。目前已發現AD與DM之間有密切關聯，其發病機制有相關性，在病程中相互影響加重病變。本文對兩者之間關系發病機制進行綜述。

1 AD與DM的流行病學

AD和DM都是常見的慢性進行性疾病。實驗研究表明，自發性T1DM與T2DM大鼠模型均可表現為腦部神經系統異常，包括神經元減少、神經突觸退化、大腦內Aβ異常聚集和tau蛋白過度磷酸化，以T2DM模型大鼠病理表現更為嚴重〔2〕。有臨床觀察表明，60歲以上DM患者發生AD的風險為10%，而AD發病率也在逐年攀升〔3〕，DM誘可能是一種因素。胰島素在學習和記憶過程中起到重要作用，可通過調節神經遞質的釋放和突觸可塑性，胰島素受體底物(IRs)對突觸可塑性的影響發揮重要作用，而胰島素信號傳導障礙則影響突觸功能。流行病學資料顯示，T2DM人群發生遲發型AD的風險比T2DM人群增加1.4～4.3倍〔4〕。胰島素抵抗導致中樞胰島素水平降低和胰島素信號途徑受損與AD發病密切相關，包括中樞能量代謝失衡、神經細胞凋亡、氧化應激、Tau蛋白磷酸化、炎癥反應等。可加重病人認知功能損害。因此，有人稱AD為“DM腦病”，也稱為“3型DM”〔5〕。

2 AD與DM的病理聯系

2.1ApoEε4的研究 載脂蛋白(Apo)E基因與家族性、散發性和遲發性AD有關。ApoE基因位于19號染色體上，其產物可積聚于老年斑和神經纖維纏結中，使Aβ含量異常增高，tau蛋白過度磷酸化，腦內出現大量類淀粉樣蛋白，并影響腦皮質糖代謝〔6〕。流行病學調查顯示，ApoEε4純合子與家族型和散發性AD有關。其機制可能增加了β-淀粉樣前體蛋白(APP)形成，ApoEε4也抑制了胰島素信號轉導，導致磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，細胞內Ca2+釋放，引起神經元死亡〔7〕。ApoEε4可通過重建低密度脂蛋白，影響神經元細胞內外的膽固醇分布和代謝，損傷神經元細胞功能。Irie等〔8〕對2 547例非癡呆患者隨訪了8年，發現糖尿病聯合ApoEε4基因型增加了AD危險性。Peila等〔9〕對2 574例患者進行3年隨訪，發現DM與AD的正相關性在載脂蛋白ApoEε4等位基因攜帶者更明顯。

2.2Aβ的研究 老年斑是 AD 的主要病理表現之一，Aβ 是老年斑的主要成分。Aβ 被認為是引起認知功能障礙、記憶力減退、行為異常等表現的重要因素。人類尸檢表明腦胰島素抵抗是始終伴隨AD病理始末。正常情況下，胰島素能夠促進α分泌酶活性，使APP 產生具有神經營養作用的可溶性APP，Aβ可被胰島素降解酶(IDE)降解。當胰島素抵抗時，過表達的胰島素與Aβ競爭結合IDE，導致Aβ降解速度減慢，生成神經毒性的Aβ，加速老年斑的形成〔10〕。胰島素信號，如高血糖效應與β淀粉樣蛋白濃度及蛋白磷酸化之間有許多分子通路〔11〕。胰島素抵抗使Aβ在細胞內堆積并導致神經細胞損害〔12〕。Lee等〔13〕研究顯示，在對高分化海馬神經細胞的培養基中加入胰島素，可導致Aβ 沉積下降。

2.3tau蛋白 神經元纖維纏結是AD腦中的標志性特征之一。楊雁等〔14〕用成年Wistar雄性大鼠，通過高糖高脂高蛋白飲食及小劑量鏈脲佐菌素(STZ)造T2DM模型，結果表明T2DM由于胰島素抵抗，導致胰島素信號途徑下調及神經細胞內葡萄糖代謝下降，導致海馬tau蛋白過度磷酸化。劉濤等〔15〕通過高糖高脂飲食持續喂養老年大鼠，建立自然病程的T2DM致AD動物模型。結果表明確診T2DM模型大鼠出現明顯的學習、記憶功能障礙，并且海馬區β-APP水平明顯升高。病理結果表明，腦中有老年斑和神經元纖維纏結絲發生，大腦皮層及腦區的細胞外間隙的β-APP和大量tau蛋白沉積，導致AD發生。另有研究表明，在AD患病早期就出現大腦對葡萄糖利用的降低和大腦能量缺損，并隨AD病情的加重而不斷惡化。葡萄糖轉運蛋白(GLUT)在調整葡萄糖轉運和維持大腦能量穩態方面發揮重要作用，其中最重要的是GLUT-3，負責將葡萄糖轉運至神經元細胞內。AD 患者腦中，尤其是大腦皮質、海馬區的GLUT-1 和 GLUT-3 表達減少，導致大腦內葡萄糖基礎代謝衰退，引起tau蛋白的O-Glc NAc 糖基化水平降低，導致tau蛋白過度磷酸化，誘發AD〔16〕。

2.4炎癥與氧化應激 大量研究證實，免疫炎性反應與AD的發病有關。炎癥初期，小膠質細胞吞噬受體清除Aβ，隨著Aβ增多，使小膠質細胞喪失吞噬作用，反而被激活釋放炎性細胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等。這些炎性因子反過來激活小膠質細胞和星形細胞產生大量APP及Aβ，形成惡性正反饋環路，加速神經元變性死亡〔17〕。另有研究認為DM可能是AD的獨立危險因素，使AD風險增加2倍，多余脂肪組織通過產生脂肪和細胞因子等炎癥反應也可引起T2DM。瘦素、脂肪素、抵抗素、IL-6等產生胰島素抵抗和高胰島素血癥，成為誘發AD的風險因素。研究證實T2DM與其他使血糖或胰島素濃度增高的疾病可使AD風險增加1.5倍〔18〕。在STZ誘導的DM腦病模型大鼠中發現，除了認知障礙，也有明顯的氧化應激反應，包括膽堿酯酶活性下降、脂質過氧化及超氧化物歧化酶等的活性降低〔19〕。

2.5晚期糖基化終末產物(AGEs) DM患者主要癥狀為高血糖，機體長期處于高血糖狀態會誘發輕度認知損傷和AD的發生。AGEs的增多在這一過程中起到重要作用。AGEs 是由體內過量的糖與蛋白質結合形成的產物，過多的AGEs通過作用于其受體引起Aβ生成增多以及tau蛋白過度磷酸化，進而對神經元產生毒性〔20〕。研究認為，AGEs 是T2DM 和AD相聯系的重要因素。實驗研究發現，AGEs 可造成 tau 蛋白的過度磷酸化和 Aβ 的聚集，加速 AD進展〔21〕。

2.6其他 自從腦內發現胰島素受體后，其在中樞神經系統的作用倍受關注。腦內胰島素除了調節能量平衡，控制攝食行為，維持神經元的一系列功能，調節神經遞質的釋放〔22〕。Freude等〔23〕發現給小鼠形成胰高血糖，能激活腦內胰島素的絡氨酸磷酸化，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)途徑快速導致tau蛋白磷酸化，如果特異性敲除胰島素受體后，此途徑則被阻斷。另有研究發現，APP / PS1 轉基因小鼠經過STZ誘導后產生高血糖，是通過作用于AGE/晚期糖基化終產物受體(RAGE)/核轉錄因子(NF)-κB通路，引發AD的發生〔24〕。也有研究顯示AD的早期與乙酰膽堿轉移酶(ChAT)水平下降有關，導致大腦神經元ChAT和胰島素樣生長因子-1的免疫反應性下降。胰島素抵抗或缺乏使大腦適應性和合成功能出現障礙，通過損傷認知功能在DM和AD中建立起聯系〔25〕。劉瀅等〔26〕通過轉基因小鼠實驗表明高血糖可能通過上調APP和淀粉樣前體蛋白β-分解酶(BACE)1表達及下調IDE表達而引起T2DM小鼠腦內Aβ水平增加及胰島素抵抗，進而促進AD的發生。

綜上，AD是一種中樞神經代謝障礙疾病，并與胰島素及其受體有密切關聯，胰島素抵抗導致的中樞胰島素水平降低和胰島素信號途徑受損與AD密切相關，導致DM發生AD的危險性顯著增加，可能通過多種途徑參與AD發病機制。及早對相關危險因素進行有效控制，在AD 發病早期或認知障礙階段使用藥物改善或增強胰島素通路活性或調節大腦糖代謝狀態，可能是新的減緩AD發生的方法。