昔布類藥物在人工全髖關節置換術超前鎮痛中的應用研究進展*

樊 航 綜述，鄭 稼 審校

(河南大學人民醫院/河南省人民醫院骨科，鄭州 450003)

隨著現代醫療技術的發展，髖骨關節退行性、創傷性等病變不斷增加。人工全髖關節置換術(total hip arthroplasty,THA)可解除疼痛，重建關節功能，降低致殘的風險[1]，已成為治療髖骨關節毀損性病變的終極手段。然而，THA所造成的機體損傷常會產生中重度疼痛[2]，不利于患者術后的早期康復訓練，以致錯過關節功能的最佳恢復期，影響THA療效。RUSSO等[3]指出，THA后如疼痛控制不力，不僅會引發靜脈血栓栓塞，增加醫療成本，而且會延長住院時間和總體康復效果。CRILE等[4]提出了超前鎮痛理論，指出在手術治療前行切口局部疼痛阻滯可有效阻斷疼痛傳遞通路，防止傷害性刺激的傳入，減輕術后疼痛，降低并發癥發生率和病死率。

1 研究背景

加速康復外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)是指采用經循證醫學優化的治療措施，降低患者心理、生理創傷的應激反應，以加速患者的術后康復，提升醫療效果[5]。KEHLET等[6]率先提出了ERAS理念，并積極進行了臨床探索和推廣應用。目前，ERAS已成為骨科，尤其是關節外科的研究熱點。其中THA圍術期疼痛的有效管理在ERAS模式中起著決定性作用，有效控制疼痛不僅是THA ERAS的首要條件，也是術后早期訓練及功能恢復的必要前提。SZATMRI等[7]指出，有效的疼痛管理是加速THA后康復的關鍵因素。THA圍術期應用藥物超前鎮痛可有效緩解患者對疼痛的焦慮，減少緊張、煩躁等不良情緒的產生，配合物理治療及自我行為療法，以實現理想的疼痛管理目標，加速患者的術后康復，提高醫療效果。

2 圍術期超前鎮痛

術后疼痛屬典型的傷害性疼痛，是在組織受到損傷性刺激下產生不愉快的主觀感覺體驗，一般持續不超過3～7 d[8]。THA后組織損傷持續性的炎性刺激可能導致外周神經和中樞神經敏化，使患者對疼痛產生高敏感或加劇疼痛感覺[9]。

超前鎮痛作為預先阻止疼痛傳入建立的鎮痛治療方法，主要是指在刺激性疼痛傷害出現前采用鎮痛干預措施阻止外周損傷沖動向中樞的傳遞及傳導，降低神經致敏風險，以減少和消除術后疼痛，即圍術期通過降低中樞敏感化及外周敏感化，有效提高患者疼痛閾值，降低圍術期因有害刺激傳入所產生的疼痛反應和疼痛程度，抑制中樞神經和外周神經變化的可塑性[10]，從而達到術后創傷鎮痛和減少鎮痛藥物用量的目的。WOOLF等[11]和WALL[12]對超前鎮痛理論進行了進一步研究，證實了超前鎮痛控制術后疼痛的重要作用，指出超前鎮痛可通過降低中樞神經反應，進而有效改善術后疼痛的時間及程度。與傳統術后鎮痛方式比較，超前鎮痛在術后對疼痛的控制優勢明顯。GASCON等[13]研究表明，超前使用選擇性環氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)抑制劑可有效控制術后急性疼痛，明顯提高患者康復療效，且不增加不良反應發生率。

3 鎮痛藥物機制

3.1 藥理機制

非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs)的作用機制是通過COX的抑制，阻斷炎性介質——前列腺素(prostaglandins，PGs)合成，以消退炎性反應，控制疼痛。COX是PGs合成的限速酶，有COX-1和COX-2兩類。COX-1是固有的結構型酶，在人體中基礎表達，其穩定性表達起到促進血小板活性、增加腎臟血流和保護胃腸道黏膜的作用；COX-2是誘生型酶，通常只有很小量的表達，但在機體發生刺激應激時則明顯表達增強[14]。創傷或炎癥刺激誘導COX-2產生，導致PGs的合成與聚積，其中前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)的生成可引起炎癥、水腫、疼痛、發熱等不良體驗。

RECINELLA等[15]提出，COX-1酶阻斷往往導致血小板功能阻抑和胃腸功能的下降，發生腸胃出血、胃疼等不良反應，限制了非選擇性NSAIDs的廣泛應用。選擇性NSAIDs即昔布類藥物(COXIBs)能特異性抑制COX-2酶活性，阻止PGE2的產生，達到消除炎癥、減少疼痛的目的；同時COXIBs與基礎表達的COX-1親和力極弱，不會影響COX-1激活PGs物質的合成，不干擾組織中與COX-1相關的正常生理過程，降低不良反應發生率[16]。有研究證實，COXIBs可有效控制炎性反應和疼痛，且不增加對血小板和胃腸黏膜功能的影響。

3.2 常規鎮痛藥物

3.2.1阿片類藥物

傳統術后鎮痛藥物主要是以阿片類藥物為主的自控型鎮痛，通過減少乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、P物質等神經遞質的釋放，阻抑痛覺沖動刺激的傳入而產生鎮痛效應。傳統阿片類藥物有嗎啡、可待因、芬太尼等。ROOZEKRANS等[17]發現，阿片類藥物鎮痛效果強，但不良反應大，容易依賴成癮，并伴有痛覺敏化作用，患者在接受阿片類治療后對傷害性刺激敏感性增高，表現出異常疼痛或原有疼痛的加劇。臨床中正逐漸減少阿片類藥物的使用。

3.2.2傳統NSAIDs

NSAIDs是具有解熱鎮痛作用的抗炎藥，其分子結構和抗炎機制與糖皮質激素甾體類抗炎藥顯著不同。NSAIDs主要通過調節COX的作用途徑，減少PGs和白三烯從花生四烯酸中轉化，減少或阻斷炎性疼痛所產生的致炎因子、致痛因子的釋放[18]，從而較好地控制傷害性感受器的痛覺敏感效應，發揮鎮痛作用。傳統NSAIDs有阿司匹林、吲哚美辛、氯比洛芬、雙氯芬酸鈉等。NSAIDs是全球使用最廣泛的鎮痛藥物，在美國大約10%的人口和25%的老年人接受傳統NSAIDs治療，以控制關節疼痛[19]。然而，傳統NSAIDs的安全性一直備受質疑，一項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)結果顯示，在消化道損傷方面，十二指腸和胃潰瘍發病率為10%～20%，是未使用NSAIDs健康人群的5～15倍；發生嚴重胃腸道疾病如出血、穿孔等并發癥的危險性是非NSAIDs使用者的4倍[20]。嚴重的不良反應限制了傳統NSAIDs的使用范圍。饒躍峰等[21]對NSAIDs不良反應的研究結果顯示，傳統NSAIDs非選擇性抑制劑可使胃腸道不良事件的發生率增加1.7～4.4倍，明顯高于COXIBs。主要原因是COXIBs對COX-1較少抑制，可適度合成PGs，長期使用對胃腸道的損害較傳統NSAIDs少，不良反應發生率低。

3.2.3選擇性NSAIDs——COXIBs

鑒于傳統NSAIDs對COX-1的抑制會導致嚴重的胃腸道毒性等不良反應，COXIBs可選擇性抑制COX-2，明顯降低了不良反應發生率[22]，因而被廣泛用于臨床，在THA ERAS超前鎮痛中也取得了良好的應用效應。被首先批準用于手術鎮痛的COXIBs有塞來昔布口服劑和帕瑞昔布輸注液[23]，因其對外周神經和中樞痛覺敏化的強抑制作用，表現出良好的超前鎮痛效應，且效果持久。但其對COX-2的強抑制也阻斷了具有機體保護機制的有益PGs合成，帶來發生心血管不良事件的風險。為此，中國醫學科學院藥物研究所研發了具有高選擇性的COX-2抑制劑——艾瑞昔布。其主要特點是可對COX-2活性適度抑制，以降低臨床應用中胃腸道刺激和心血管損傷的概率。

艾瑞昔布具有良好的抗炎鎮痛作用和較低的不良反應發生率[24]。艾瑞昔布通過抑制COX活性發揮藥理作用，是選擇性對COX-2活性適度抑制，其對COX-2靶點的半數抑制濃度(median inhibitory concentration，IC50 )為18 nmol/L；對COX-1抑制的靶點IC50為115 nmol/L。有研究表明，艾瑞昔布通過抑制COX-2 mRNA表達具有抗炎作用，對急、慢性炎癥性疾病具有潛在的治療作用。艾瑞昔布抑制COX-1和COX-2，IC50分別為(115±28)、(18±4)nmol/L，可有效抑制角叉菜膠誘導的急、慢性炎癥。美國麻醉醫師協會實踐指南提出，除非具有禁忌證，建議使用COX-2抑制劑全天治療方案。

4 THA超前鎮痛聯合COXIBs應用效應

THA患者術前使用COXIBs可有效降低患者痛覺的高敏反應，減輕患者術后早期疼痛，縮短術后早期下床活動時間，改善髖關節功能恢復效果[25]，加速患者康復。

張亞鑫等[26]進行了相關研究，將艾瑞昔布用于THA超前鎮痛，觀察了患者的康復情況，隨機分組為研究組(47例，術前服用艾瑞昔布100 mg)和對照組(44例，術前不用止痛藥物)，術后兩組患者均服用等量艾瑞昔布，結果顯示，研究組患者術后第1天疼痛視覺模擬評分(visual analog scale of pain，VAS)明顯低于對照組，術后3個月髖關節Harris評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者術后不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，證實了術前服用艾瑞昔布可明顯減輕THA患者術后疼痛，促進患者加速康復，且不增加并發癥發生率。

湯玲珺等[27]對616例THA病例進行了meta分析，結果顯示，無論術后時間長短，塞來昔布超前鎮痛對THA后患者VAS均有明顯影響(平均絕對離差-0.43,95%CI=-0.61～-0.26,P=0.000 1)。表明塞來昔布超前鎮痛、術后單獨用藥及聯合其他鎮痛藥對THA后VAS均有影響。由此可見，塞來昔布超前鎮痛對THA后疼痛療效確切，且不受術后鎮痛時間和活動狀態的影響。LIU等[28]進行了塞來昔布超前鎮痛與單純術后鎮痛的對比研究，證實了應用塞來昔布超前鎮痛與術后應用比較，具有更好的療效和同等的安全性。

DU等[29]對帕瑞昔布在關節置換術應用的RCT進行了系統評價和meta分析,共納入4個高質量RCT，共418例患者，結果顯示，帕瑞昔布組與對照組術后VAS存在明顯差異(加權均數差=-0.439；95%可信區間=-0.835～-0.044；P=0.029)；不良反應無差異。表明帕瑞昔布靜脈滴注可對術后周圍神經阻滯，具有鎮痛作用，明顯改善患者術后疼痛，并減少阿片類藥攝入量，且不增加發生不良反應的風險。

THA是公認的治療晚期髖骨關節疾病，消除髖關節功能障礙的有效方法，統計數據顯示，美國每年行THA的例數超過70萬。有效的疼痛管理對THA患者的預后至關重要，因術后疼痛患者早期不愿下床活動，限制了術后肢體運動和功能鍛煉，影響了關節功能的康復，使患者住院時間延長，經濟負擔加重，并增加了發生血栓的風險，影響患者術后生活質量的改善。COXIBs具有良好的抗炎鎮痛作用和胃腸道安全性，然而，COXIBs對血管內皮COX-2抑制會增加血小板血栓烷水平，導致發生心血管事件的風險增加。有研究表明，150 mg/d的COXIBs會使主要心血管風險增加1/3以上。為減少不利影響，鎮痛決策應基于使用最安全的COXIBs，并以最低的有效劑量和最短的應用時間，有效控制疼痛[30]。

WAN等[31]進行了COXIBs超前鎮痛功效的meta分析,對塞來昔布相關RCT也進行了系統回顧。5項RCT共548例患者入選，研究組患者術前1 h給予塞來昔布超前鎮痛，結果顯示，研究組患者術后VAS明顯降低，表明COXIBs超前鎮痛可明顯減輕術后疼痛，降低阿片類使用量和發生并發癥的風險。JIANG等[32]對18項RCT共3 104例關節置換術患者進行了meta分析，證明COXIBs鎮痛可有效、安全且可靠地緩解術后疼痛。嚴格按照醫學指南應用COXIBs，無須使用胃保護劑即可安全、有效地控制疼痛[33]。鄭西希等[34]采用多中心、開放的研究方法，篩選北京協和醫院等72家醫院6個月期間共2 413例患者的病案進行分析。給予艾瑞昔布口服100 毫克/次，2次/天，8周后患者骨關節炎指數評分降低了(15±10)分，差異有統計學意義(P<0.05)，發生胃腸道出血3例，無嚴重心血管事件的發生，驗證了艾瑞昔布臨床應用的有效性和安全性。

然而，北京協和醫院和北京積水潭醫院進行的另一項RCT評價了帕瑞昔布THA超前鎮痛效果。94例THA患者隨機分組，術前30 min分別單次給予帕瑞昔布或生理鹽水，結果顯示，帕瑞昔布超前鎮痛未能有效緩解THA后疼痛[35]。

疼痛是外科手術后常見問題[36]。雖然COXIBs超前鎮痛策略已受到臨床關注，但廣泛用于臨床尚需要時間和經驗積累。目前，國內外對COXIBs在THA超前鎮痛ERAS相關研究的文獻量和病例數量有限，其鎮痛療效和并發癥發生情況尚須進一步大樣本量的對比研究和循證依據的支持。

綜上所述，COXIBs用于THA ERAS超前鎮痛療效確切且顯著，相較于傳統鎮痛藥物不良反應少，安全性高。同時COXIBs藥物費用較為低廉，且塞來昔布、帕瑞昔布、艾瑞昔布等均已納入國家醫保，價格便宜又容易獲得，能減輕患者的經濟負擔。COXIBs在THA超前鎮痛應用效價比較高，容易獲得滿意的鎮痛效果，實現THA加速康復的目標。