癰風(fēng)的藥物治療

胡曉強(qiáng) 杜瑞琴

痛風(fēng)是機(jī)體代謝性疾病之一，患者體內(nèi)尿酸升高，尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)、肌腱、滑囊及其附近，激活免疫系統(tǒng)，誘發(fā)急性和慢性的炎癥反應(yīng)。尿酸鹽沉積的根本原因是高尿酸血癥，所以，痛風(fēng)的有效治療有賴于有效的降尿酸治療，充分糾正高尿酸血癥。痛風(fēng)治療的重點(diǎn)是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，除此以外，痛風(fēng)對(duì)代謝、心血管和腎臟都有不良影響。合理的藥物治療可以消除或降低這些不良影響。

急性痛風(fēng)發(fā)作的藥物治療

急性痛風(fēng)發(fā)作的特點(diǎn)是驟然發(fā)生的急性嚴(yán)重疼痛，通常在夜間突然發(fā)生。疾病的早期，一般是單關(guān)節(jié)，經(jīng)常是足部，特別是大腳趾疼痛，男性尤其是這樣。隨著疾病的進(jìn)展，更多的尿酸鹽沉積，反復(fù)的痛風(fēng)發(fā)作可能累及任何關(guān)節(jié)，甚至多關(guān)節(jié)同時(shí)發(fā)作。疼痛本質(zhì)上是發(fā)生了急性炎癥反應(yīng)，炎癥因子活躍的結(jié)果，特別是巨噬細(xì)胞被激活后產(chǎn)生白細(xì)胞介素1 β，白細(xì)胞介素1 β又誘導(dǎo)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α。所以需要一種或一種以上藥物的有效抗炎治療。目前有四類藥物可以選用：非甾體類抗炎藥，秋水仙堿，糖皮質(zhì)激素，和抗白細(xì)胞介素1β生物制劑。這些藥物治療疼痛都有效，重點(diǎn)是關(guān)注它們的不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)對(duì)。

非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥可以有效治療痛風(fēng)發(fā)作，注意吲哚美辛可能會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，塞來昔布對(duì)凝血系統(tǒng)有潛在的不良反應(yīng)。服用吲哚美辛可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、焦慮及失眠等，嚴(yán)重者可有精神行為障礙或抽搐等，癲癇、帕金森病及精神病患者禁用。塞來昔布可能與心血管血栓事件、胃腸道出血等有關(guān)，不可用于服用阿司匹林或其他環(huán)氧化酶一2特異性抑制劑在內(nèi)的非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或其他過敏型反應(yīng)的患者。在這些患者中已有非甾體類抗炎藥誘發(fā)嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)的報(bào)道。非甾體類抗炎藥抑制前列腺素，會(huì)減少腎臟血流，影響腎臟排鈉排水，加重高血壓，增加急性心衰的風(fēng)險(xiǎn)。為了有效控制痛風(fēng)發(fā)作，非甾體類抗炎藥用量通常略大，一般持續(xù)用藥3-5天后可以逐漸減量;如果停藥太快，疼痛可能復(fù)發(fā)。非甾體類抗炎藥有鎮(zhèn)痛作用，會(huì)在發(fā)揮抑制炎癥作用前減輕疼痛。

糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)力的抗炎藥物，控制痛風(fēng)發(fā)作很有效，與非甾體類抗炎藥在控制急性痛風(fēng)發(fā)作方面旗鼓相當(dāng)。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦起始強(qiáng)的松每天每千克體重0.5毫克或等效量，持續(xù)服用到疼痛完全緩解，或者逐漸減量。但糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多見，長(zhǎng)期用藥、反復(fù)用藥風(fēng)險(xiǎn)更大。

秋水仙堿秋水仙堿和中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變細(xì)胞膜功能，抑制磷脂酶A2，減少單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯，抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白介素一6等，從而達(dá)到控制關(guān)節(jié)局部的疼痛、腫脹及炎癥反應(yīng)，腎和肝功能不全者禁用。目前通常建議1.2毫克起始，1小時(shí)后再服0.6毫克。秋水仙堿的降解需要CYP3A4通路，阿托伐他汀、克拉霉素、地爾硫革、維拉帕米、部分抗真菌藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥等也使用這個(gè)通路降解。因此，它們之間聯(lián)用時(shí)要注意調(diào)整劑量。與非甾體類抗炎藥或糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)，秋水仙堿注意減量。

抗白細(xì)胞介素1β生物制劑抗白細(xì)胞介素1β生物制劑包括卡那單抗、利納西普、阿那白滯素。抗白細(xì)胞介素1β治療有諸多吸引人的優(yōu)點(diǎn)，耐受性好，胃腸道、腎臟代謝沒有明顯的不良反應(yīng)。雖然生物制劑價(jià)格較高，好在痛風(fēng)發(fā)作的治療時(shí)間比較短，不至于長(zhǎng)期用藥，同時(shí)感染的副作用也被有效控制。歐洲批準(zhǔn)卡那單抗用于治療急性痛風(fēng)，但是美國(guó)食品和藥物管理局沒有批準(zhǔn)。

降尿酸藥物治療

痛風(fēng)的根源在于高尿酸和尿酸結(jié)晶沉積。有效的降尿酸治療可以防治痛風(fēng)發(fā)作。如果中斷降尿酸治療，尿酸水平會(huì)再次升高，痛風(fēng)會(huì)復(fù)發(fā)。尿酸越高，痛風(fēng)復(fù)發(fā)的越快。痛風(fēng)患者如果單純給予抗炎止痛治療，尿酸結(jié)晶持續(xù)沉積，痛風(fēng)發(fā)作將更頻發(fā)更頑固。長(zhǎng)期降尿酸治療可有效減少痛風(fēng)發(fā)作。

開始降尿酸治療的時(shí)間需要結(jié)合患者的情況具體問題具體分析，綜合考慮血尿酸水平、并發(fā)癥、年齡、疼痛程度、痛風(fēng)石、骨質(zhì)破壞與否等。合并慢性腎臟病或腎結(jié)石的患者，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南推薦痛風(fēng)發(fā)作后起始降尿酸治療。總體上越來越多的證據(jù)表明，降尿酸治療有益于腎臟，有益于心血管疾病。

黃嘌呤氧化酶抑制劑2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南推薦黃嘌呤氧化酶抑制劑——?jiǎng)e嘌醇或非布司他，作為降尿酸的初始治療藥物。因?yàn)轭櫦煞遣妓舅男呐K風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品和藥物管理局推薦別嘌醇。黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制尿酸鹽生成，無論患者是因?yàn)轶w內(nèi)尿酸生成增加還是因?yàn)橄馈⒛I臟尿酸排泄減少，黃嘌呤氧化酶抑制劑均可以降低血尿酸。原發(fā)性高尿酸血癥患者90%存在尿酸排泄障礙。長(zhǎng)期服用黃嘌呤氧化酶抑制劑阻止尿酸鹽的沉積，溶解沉積的尿酸鹽結(jié)晶和痛風(fēng)石。血尿酸降得越低，尿酸鹽結(jié)晶溶解的越快。黃嘌呤氧化酶抑制劑不僅抑制嘌呤的代謝，也抑制嘌呤樣藥物的代謝。如果黃嘌呤氧化酶抑制劑與咪唑硫嘌呤或及其代謝產(chǎn)物巰嘌呤合用，有可能發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制。

別嘌醇是應(yīng)用最早的常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑。別嘌醇和它更活躍的代謝產(chǎn)物異嘌呤醇，競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶及其他一些嘌呤和嘧啶降解過程中必不可少的酶，減少尿酸生成。別嘌醇便宜有效，但是通常服用的劑量不夠大。因?yàn)轭櫦蓜e嘌醇對(duì)腎臟有害，有腎臟疾病的時(shí)候常常不用它。但是這個(gè)做法缺乏科學(xué)依據(jù)，別嘌醇反而更有可能保護(hù)腎功能。別嘌醇的主要顧慮在于別嘌醇高敏反應(yīng)綜合征，發(fā)生率很低，但是卻有致命的可能。HLA-B'5801陽性和慢性腎臟病是別嘌醇高敏反應(yīng)綜合征的高危因素，注意避免使用。如果患者長(zhǎng)期服用別嘌醇無不良反應(yīng)，后來又發(fā)現(xiàn)HLA-B'5 801陽性或發(fā)生慢性腎臟病，沒有明顯的別嘌醇高敏反應(yīng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，不妨繼續(xù)使用。

非布司他是一個(gè)非嘌呤的黃嘌呤氧化酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可用于輕到中度腎功能不全的患者。和別嘌醇比較，非布司他不但抑制抑制黃嘌呤氧化酶，還減少黃嘌呤氧化酶的生成，卻對(duì)別的酶沒有影響。有關(guān)非布司他對(duì)心臟的影響，現(xiàn)在還缺乏確定性的結(jié)論。

促尿酸排泄藥物促尿酸排泄藥物抑制腎臟尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，包括苯溴馬隆、丙磺舒和雷西納得。苯溴馬隆是苯駢呋喃衍生物，具有抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收作用而降低血尿酸濃度。苯溴馬隆的嚴(yán)重不良反應(yīng)中肝損害問題比較突出，在使用苯溴馬隆時(shí)，應(yīng)從小劑量開始使用，避免與其他肝毒性的藥物同時(shí)使用;治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南建議當(dāng)黃嘌呤氧化酶抑制劑無效或因禁忌證不能使用時(shí)考慮丙磺舒，或與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用，不用于有腎結(jié)石的患者。腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)高的患者宜充分堿化尿液，促進(jìn)尿酸結(jié)晶的溶解。當(dāng)腎小球?yàn)V過率低于50毫升/分鐘時(shí)，丙磺舒不能有效發(fā)揮降尿酸作用。雷西納得降尿酸優(yōu)于丙磺舒，當(dāng)腎小球?yàn)V過率低于30毫升/分鐘時(shí)依然有效，但是可能引起尿酸的一過性升高。

尿酸酶大約1500萬到2500萬年前，人類和靈長(zhǎng)類的尿酸酶基因失活，結(jié)果在動(dòng)物界只有這二者可以患高尿酸血癥，尿酸累積，形成結(jié)晶。目前研究出兩種重組尿酸酶，可迅速有效降低尿酸。拉布立酶是來源于黃曲霉菌的重組尿酸酶，在美國(guó)已被批準(zhǔn)用于癌癥兒童化療時(shí)的降尿酸治療。因?yàn)槊庖咴缘脑颍ǔ２挥糜谥委熗达L(fēng)。培戈洛酶用于治療頑固性痛風(fēng)，包括患者不耐受既往的降尿酸治療，或患者此前降尿酸治療不達(dá)標(biāo)，不能阻止痛風(fēng)復(fù)發(fā)，不能消除痛風(fēng)石，或者患者急需控制痛風(fēng)發(fā)作，溶解尿酸結(jié)晶（如等待器官移植或急于返回工作崗位）。培戈洛酶每?jī)芍莒o脈給藥，迅速?gòu)?qiáng)力降低血尿酸，溶解掉大多數(shù)痛風(fēng)石，改善患者生活質(zhì)量。

因?yàn)橄喈?dāng)多無癥狀高尿酸血癥患者從不發(fā)生痛風(fēng)，目前認(rèn)為他們通常不需要治療。但如果患者尿酸很高，患者合并腎臟及心臟疾病，就要另當(dāng)別論，且有待于更深入的研究探討。

痛風(fēng)患者需要注意生活方式的干預(yù)，低嘌呤飲食，控制體重。但是鑒于這個(gè)疾病多數(shù)是因?yàn)橄馈⒛I臟尿酸排泄不足，單純飲食控制難于有效控制血尿酸，故降尿酸治療通常伴隨一生。持續(xù)規(guī)范的治療能有效防止痛風(fēng)發(fā)作，提高生活質(zhì)量。