中西醫治療帕金森病抑郁研究述評

劉 明，楊麗靜，張鑫杰,2

(1. 河北中醫學院，石家莊 050091； 2. ．河北省中醫院，石家莊 050011)

近年來，帕金森病(parkinson’s disease，PD)非運動癥狀越來越引起研究者的關注，常見的非運動癥狀包括精神障礙、睡眠障礙、感覺障礙、自主神經功能障礙等。其核心癥狀包括情緒低落、樂趣喪失、興趣缺乏，伴隨癥狀有注意力不集中、負罪感、妄想或幻想、自殺念頭或行為、精神運動性遲滯或激越、睡眠紊亂、食欲紊亂、體質量減輕等。帕金森病抑郁(parkinson’s disease with depression，PDD)的臨床特征與單純性抑郁不完全相同，PDD患者的負罪感、失敗感程度更嚴重，心境更加惡劣、悲觀，但往往僅有自殺念頭而無自殺行動[1-2]。盡早識別PD患者的抑郁癥狀并進行有效干預，有利于其生存質量的提高[3]。

1 發病率

我國對PD發病情況的研究可以追溯到20世紀80年代。1項涵蓋全國6省市的調查顯示，PD患病率為44/10萬[4]，主要發生在65歲以上的老年人，且患病率隨年齡增加呈上升趨勢。Zhang等[5]對北京、西安和上海的調查顯示，年齡大于65歲的老年人群PD發生率為1.7%，據此數據估計全國約有221萬PD患者。但由于納入標準與評定量表尚不統一，其發病率的報道差異也較大[6]。1992年Patrick和Levy’s首次報道了PDD的發病率僅為7%。2008年，Reijnders將抑郁分為輕型、重型和惡劣心境三型，其所占比例分別為22%、17%、13%。2011年，Vander Hork[7]等對256名PD患者調查發現，伴有輕中度抑郁者為36.3%，而伴重度抑郁者為12.9%。相關研究表明，我國PD患者中PDD的發病率在19.4%～72.8%之間不等，平均發病率約40%～50%。總之，抑郁癥狀對PD患者生活質量的影響不可小覷[8-10]。

2 發病機制

2.1 現代醫學對PDD的認識

目前，西醫對PDD發病機制的認識尚不完全明確，多數研究者認為是社會-心理因素與內源性生物學因素共同作用的結果。一是PDD是PD本身的癥狀，與神經解剖和生化等生物學因素相關。Braak等[11]將PD患者中樞神經系統病理改變分為6期，其中2～3期即出現脊核、藍斑、腦橋等核團受累，即可出現抑郁癥狀，說明抑郁癥狀可能是PD病程進展的一個臨床表現。神經遞質的異常存在是導致PD患者出現抑郁癥狀的直接原因。有研究證實，邊緣葉-皮質紋狀體-蒼白球-丘腦環路(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT)與其抑郁癥的發生有重要關系，這一環路將眶前額葉皮質、杏仁核、海馬、腹內側紋狀體、丘腦中央核、腹側蒼白球聯系在一起，并通過腦內多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等神經遞質的相互作用調節情感、內臟反應和認知功能[12]。此外，腦源性神經營養因子、皮質激素、炎性因子、腸道菌群等也與PDD的發病有一定的相關性[13]。二是反應性癥狀，PD患者因其運動功能障礙致軀體功能缺失，社會地位改變及人際關系變化等產生的一種心理應激反應。其中，病情進展較快的患者更不易在短期內適應由疾病帶來的各種問題而具有更高的抑郁發病風險。

2.2 中醫學對PDD的認識

中醫學并沒有PDD相對應的病名，認為是“顫證”與“郁證”合并范疇，“郁證”為“顫證”之變證，“郁證”是因患有“顫證”后情志不暢、氣機不舒而致，即“因病致郁”。“顫證”又名“振掉”，《素問至真要大論篇》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝”，其中“掉”指肢體震顫搖動。《素問·五常政大論篇》又有“其病搖動”“掉眩顛疾”“掉振鼓栗”等描述，不但指出病因及主癥，還提出了本病以肢體搖動為主要癥狀屬風象，與肝腎有關。其基本病機是肝風內動，筋脈失養。抑郁癥屬于中醫學“郁證”范疇。中醫學認為，氣的升降出入協調平衡才能維持人體正常的生理活動，肝藏血，主疏泄，性喜條達，體陰而用陽，肝“體陰”與“用陽”需保持平衡，機體才能處于和諧狀態。郁證總屬情志所傷，肝氣郁結導致肝失疏泄、脾失健運、心失所養、臟腑陰陽氣血失調等一系列病變。《古今醫統大全·郁證門》[14]云：“郁為七情不舒，遂成郁結，既郁之久，變病多端。”《景岳全書·郁證》[15]有：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也。”可見，PDD與單純郁證的中醫病因病機是不完全相同的。

腎藏精，主骨生髓，腎虛則腦髓失充，腦竅失養。《素問·靈蘭秘典論篇》云：“腎者，作強之官，伎巧出焉”，指腎氣充足，可使筋骨強勁，動作敏捷有力。《證治準繩·顫振》[16]指出：“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年陰血不足，少水不能制盛火，極為難治。”肝在體合筋，在志為怒，肝陰不足，筋脈失養，可見肢體麻木、震顫等癥狀；肝血不足，肝體失潤，疏泄不利，肝郁氣滯，可出現情志抑郁、心煩易怒等一系列郁證癥狀。腎為肝之母，腎水可以涵養肝木；肝腎同源，皆由脾之運化的水谷精微所滋養，可見PDD的發病離不開肝脾腎三臟。如馬云枝等[17]認為，肝腎虧虛、筋脈失養是帕金森病的發病基礎，脾虛痰濁、瘀血內生是病機關鍵，PDD是在肝腎虧虛的基礎上并發肝氣郁結，是“因病致郁”的結果。宋秋云等[18]認為，PDD的病因多因肝脾腎俱虛、氣血兩虛、筋脈失養、虛風內動所致，肝脾腎俱虛則心失所養、氣機不和、血行不暢、痰瘀阻絡而并發抑郁狀態。因此，PDD的治法也應與單純郁證不同，在給予疏肝解郁的同時更應重視健脾、補益肝腎，使脾胃得健、腎精充足則生化有源，肝體得養，筋脈得以濡養，震顫、強直等癥狀得以緩解；肝之疏泄正常發揮，情志得以舒暢[19]。

3 臨床診斷標準

PDD的診斷較難，目前尚無特異性診斷標準，2006年美國國立衛生研究院在《美國精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)的基礎上制定了PDD的臨時診斷標準[20]。臨床還常采用抑郁癥狀的評估量表來協助診斷。目前常用的抑郁量表有漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)、Corne癡呆伴發抑郁的評定量表、Beck抑郁自評量表(BDI)、老年患者抑郁量表(GDS)、抑郁自評量表(SDS)等。但這些診斷方法都有其局限性，其診斷主要是基于抑郁癥狀的表現，可能會忽視其他影響因素，而在PD抑郁的診斷中，須考慮到多種因素的影響[21]。

4 治療

4.1 西醫治療

西醫治療主要包括藥物治療和非藥物治療。

4.1.1 藥物治療 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)：目前SSRIs被認為是治療PDD的一線藥物[22]，包括舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭，統稱“五朵金花”。這類藥物的主要作用途徑是選擇性抑制神經突觸前膜對5-HT的再攝取。其對5-HT選擇性高，對其他遞質作用很小或無，不良反應小，服用方便，用藥大約2～4周起效。但應注意避免與單胺氧化酶抑制劑合用，以免引起5-羥色胺綜合征。

三環類抗抑郁藥(TCAs)：相比SSRIs，TCAs如去甲替林及地昔帕明似乎起效更快，其主要是通過介導抗膽堿能或DA能機制，阻斷神經突觸前膜對5-HT和NE的再攝取。TCAs在改善PD抑郁癥狀的同時對其運動癥狀也有改善作用。但TCAs對組胺受體及毒蕈堿受體也起作用，因此副作用較大，使用過程中可能出現口干、視物模糊、心率失常、排尿困難、便秘、直立性低血壓等副作用，或可造成過度鎮定、加重認知損傷、出現精神癥狀等。

5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)：SNRIs類藥物具有雙重作用，在阻斷5-HT再攝取的同時，尚可阻斷NE的再攝取，代表藥物有文拉法辛、度洛西汀，這類藥物與SSRIs相比，對5-HT的抑制作用稍弱，對NE再攝取的抑制作用也不像TCAs那樣強。有研究顯示[23]，SNRIs是一種新型的抗抑郁藥，改善PD患者抑郁癥狀安全有效。

多巴胺能激動劑：多巴胺受體激動劑可同時改善PD患者的運動及非運動癥狀，具有潛在抗抑郁療效，尤其是普拉克索得到研究者的關注。2010年Barone[24]等研究顯示，與安慰劑相比，普拉克索對PD抑郁癥狀的改善效果可高達80%。

4.1.2 非藥物治療 心理干預療法：目前PD尚無法治愈，尤其對于低齡患者，面對沉重的社會壓力，且隨著疾病進展運動功能障礙逐漸加重、社會功能減退，易產生負罪感、無望沮喪感，這些患者更需要心理護理。有研究顯示，對PD患者實施常規護理加心理護理，能有效改善其焦慮、抑郁等不良心理情緒[25]。陳敏等[26]給予對照組常規藥物與飲食、生活等基礎治療，治療組在對照組基礎上加心理干預治療，結果顯示心理干預可有效減輕PD患者的抑郁癥狀，提高療效及生活質量。

雙側丘腦底核腦深部電刺激治療(STN-DBS)：DBS為治療PD的主要外科手段，研究表明，其不僅可改善PD患者的運動癥狀，還能改善部分非運動癥狀。如STN-DBS可改善PD患者的中重度抑郁癥狀。STN-DBS術對抑郁情緒的改善可能與多種因素相關，如STN-DBS的電極觸點可直接抑制丘腦底核的邊緣亞區，間接影響皮質基底節邊緣環路，進而控制患者的情緒，還可影響單胺能神經通路，對患者生活質量、運動癥狀的改善也可能降低患者的抑郁情緒。伊新艷等[27]研究表明，STN-DBS治療6個月后PD患者抑郁、焦慮程度明顯改善。黃星星等[28]觀察雙側SDN-DBS對PD患者認知功能、抑郁和焦慮的影響，實驗組患者HAMD評分與術前相比，在術后3個月有明顯改善。

重復經顱磁刺激治療(rTMS)：rTMS是一種新興的物理治療技術，具有無創、無痛的治療優勢。其基本原理是利用高、低頻刺激產生不同的作用進行刺激治療，當刺激頻率>1 Hz時可增強皮質興奮性，<1 Hz時可以降低皮質興奮性。不同患者的大腦功能狀況不同，故刺激部位、頻率、強度及治療持續時間等亦不同。有研究顯示[29]，rTMS不僅可改善PD的抑郁癥狀，對其運動功能及其他非運動癥狀如失眠也有治療效果。湯義平等[30]采用高、低頻rTMS治療PDD，其臨床療效確切且不良反應少。

電休克治療(ECT)：電休克療法是治療重癥抑郁障礙的一種有效方法，尚可以改善PD患者精神癥狀，這對抗抑郁藥物不能耐受或無效的PDD患者是一種很好的選擇，其機制或是提高腦內NE和5-HT水平，進而NE可以提高基底節區DA水平[31]。1項納入116例PDD患者的系統綜述顯示[32]，經過ECT治療，PD患者的抑郁癥狀改善率達93.1%。

4.2 中醫治療

中醫治療具有整體辨證論治、個體化精準治療的獨特優勢，其毒副作用相對較小及停藥病情不易反復。PDD的中醫證候特征與單純郁證有所不同，中醫藥治療PDD也綜合考慮，不能只顧其抑郁癥狀[33]。

4.2.1 中藥復方治療 補腎益肝、疏肝解郁法：張克飛等[34]觀察平顫解郁湯治療肝腎陰虛型PDD的臨床療效，治療后實驗組總有效率95.83%，優于對照組75.00%。王德剛[35]等運用補腎疏肝法治療PDD，對照組給予多巴制劑及鹽酸舍曲林，治療組加用補腎疏肝方，治療后治療組HAMD積分低于對照組，且每日服用鹽酸舍曲林平均劑量減少，而對照組較治療前增加。蘇濤[36]將78例肝腎不足型PDD患者隨機分為2組各39例，觀察組在對照組的基礎上給予自擬補腎疏肝方，治療后觀察組HAMD、UPDRS、PDQ-39和中醫證候評分均明顯低于對照組，且不良反應低于對照組。

健脾養血、理氣疏肝法：脾為“后天之本”，氣血生化之源，脾在體合肉主四肢。脾虛則氣血生化乏源，肝腎失養，同樣可以出現PDD的一系列癥狀。臨床常用逍遙散為主方加減，或應用中成藥疏肝解郁膠囊治療。如劉霞[37]應用逍遙散治療PDD，治療8周時，HAMD評分與對照組比較差異有統計學意義。劉紅等[38]觀察疏肝解郁膠囊治療PDD的臨床療效，對照組給予舍曲林口服，觀察組給予疏肝解郁膠囊口服，治療后舒肝解郁膠囊組總有效率達83.33%，與舍曲林組的85.29%效果相當，且2組HAMD及UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ評分差異不明顯，由試驗結果可見，舒肝解郁膠囊治療PDD效果與舍曲林相當。

滋補肝腎、活血化瘀法：郭云霞[39]采用補腎活血顆粒加多巴絲肼片治療PDD，對照組給予中藥安慰劑加多巴絲肼片，治療3個月時較治療前比較，2組HAMD評分均無明顯改善；治療6個月時2組間HAMD評分比較有顯著差異。李敏等[40]研究補腎活血中藥對PDD的治療作用，對照組給予多巴絲肼片治療，治療組加用補腎活血中藥治療，與治療前比較，治療組HAMD評分較治療前顯著下降，對照組無顯著變化，且治療組5-HT、NE測定值較治療前顯著升高。

4.2.2 針灸治療 針灸治病具有操作簡便、療效確切等優點，治療PDD常以督脈、手足厥陰、手少陰經穴為主。百會、四神聰既可醒腦開竅、寧心安神，又可祛風定顫。風府是祛風的要穴，有很好的疏散風邪和調節情緒的作用。肝之原穴太沖與合谷穴合稱“開四關”，可調暢氣機、通行氣血，以調達肝氣、養血柔筋。內關為心包經絡穴和八脈交會穴，有寧心安神的功效。肝腎虧虛者可加肝俞、腎俞；痰氣郁結者可配豐隆；心神失養、心脾兩虛者可加心俞、脾俞。李明等[41]在給予同等劑量黛力新的基礎上，針刺太沖、內關、神門、百會、風府、肝俞、腎俞穴，療效優于單純藥物組。葉家盛等[42]采用針刺四關穴結合重復經顱磁刺激治療PDD，對照組給予單純rTMS治療，治療后治療組HAMD、UPDRS(II-III)評分優于對照組。夏毅等[43]運用電針針刺百會、印堂、四神聰、太沖、三陰交等穴治療PDD，治療后電針組血清腦源性神經營養因子水平和HAMD評分均優于單純西藥組，且總有效率90.0%優于單純西藥組的83.3%。

4.3 中西醫結合治療

西醫治療PDD主要以抗抑郁藥物為主，長期應用可能會產生一定的副作用。近年來，許多專家研究中西醫結合方法治療PDD，這樣既可以減少西藥的用量，又可增加治療效果；在治療抑郁癥狀的同時，又可兼顧PD的運動癥狀及其他非運動癥狀，可謂是協同作用。如李瑋[44]等觀察頤腦解郁方聯合帕羅西汀片治療腎虛肝郁型PDD的臨床療效及對血清5-HT、NE水平的影響，對照組僅給予帕羅西汀片，治療后2組PDD患者血清5-HT、NE水平均顯著上升，且研究組5-HT、NE上升更明顯。周榮[45]等將60例PDD患者隨機分為2組，治療組給予中藥湯劑配合文拉法辛，對照組單用文拉法辛，比較2組治療3個月后的抑郁程度，結果顯示中西醫結合組治療PDD的療效顯著優于單純西藥治療組。梁湛等[46]用艾司西酞普蘭聯合加味逍遙散治療PDD，對照組給予艾司西酞普蘭(10 mg/次，1/d)，治療后聯合組HAMD、UPDRS、PDQ-39評分均優于艾司西酞普蘭組。劉堯斌等[47]采用疏肝解郁膠囊聯合帕羅西汀治療PDD，總有效率90.0%高于單純帕羅西汀組的70.0%，觀察組患者的不良反應發生率35%顯著低于單純西醫治療組75%，且UPDRS評分明顯低于對照組，即在治療抑郁癥狀的同時尚可改善其運動癥狀。

5 問題與展望

隨著社會老齡化趨勢的加劇，PD患病率逐年增加，PDD的發病率也隨之上升，抑郁癥狀的出現嚴重影響了PD患者的生活質量，加重了PD患者的運動障礙。PDD是生物化學、神經病理學和社會心理因素等多因素互相作用的結果。從中醫角度看，多數學者認為PDD的中醫基本病機為肝腎不足、肝氣郁結，病位主要在腦，與肝脾腎三臟密切相關，病機性質多屬于本虛標實，本虛多以肝腎陰虛為主，標實多為肝氣郁結，與風、火、痰、瘀等多因素相關。西醫治療主要以抗抑郁藥物為主，但長期服用易產生藥物依賴性或撤藥困難。隨著PD病情的進展，累及的病變部位也越來越多，其臨床癥狀較復雜，需要同時針對每一癥狀應用多種藥物聯合治療，有時某些藥物合用會出現一定的副作用。中醫及中西醫結合治療PDD有一定的優勢，在治療抑郁癥狀的同時又可兼顧PD的運動癥狀及其他非運動癥狀，可減少西藥的用量，起到“增效減毒”的作用。但同時也存在著一些問題，如中醫辨證方法不統一，缺乏大樣本、多中心臨床研究，可重復性較差，單純應用中藥治療可能起效較慢，短時間內達不到理想的效果，使得部分患者難以堅持。因此，為了解決這些問題，提高患者的生活質量，今后仍需進行大規模、多中心的中醫或中西醫結合臨床研究，進一步研究新型、有效的藥物及治療方案，為治療PDD探索新方案，以減少患者的痛苦，提升患者的生存質量。