中醫藥干預動脈粥樣硬化易損斑塊的機制研究述評?

漆仲文，李 萌，朱 科，嚴志鵬，楊瀟雅，冀 楠，吳 丹，張軍平Δ

(1. 天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193； 2. 天津中醫藥大學，天津 300193)

中醫藥對于易損斑塊的認識源于胸痹心痛病、真心痛等。《黃帝內經·素問》云：“正氣存內，邪不可干。”葉天士強調“久病入絡”，王清任倡導“久病入絡為瘀”，提示易損斑塊的形成與正氣虧虛、毒邪阻絡有關。與AS“由內而外”病機有相似之處，固護正氣可以起到早期預防、正氣充則管壁安的作用。同時，營衛交會功能異常、痰瘀毒等病理產物堆積阻滯脈絡。在此過程中，營氣與血管內皮、衛氣與血管外膜具有相關性，而脈絡是營衛交會生化的主要場所，與外膜滋養血管功能相似。“營衛由絡以通，交會生化”是對其生理特點的概括，同時與動脈粥樣硬化“由外而內”發病機制具有相似性。

1 現代醫學對易損斑塊的認識

易損斑塊是指易于形成血栓或可能迅速進展為罪犯病變的斑塊，主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結節性病變，具有纖維帽薄、脂質核心大，含有大量巨噬細胞在內的炎癥細胞及少量的平滑肌細胞的特點，同時易損斑塊具有動態演變過程，在炎癥刺激、膽固醇沉積等病理因素下，斑塊內新生血管破壞，加速了易損斑塊進展，引起臨床急性心血管事件[1]。其中主要受以下諸方面影響較為明顯：一些促炎細胞與炎性因子導致纖維帽變薄，脂質核心增大，斑塊破裂[2]；血漿脂蛋白與冠心病發生具有獨立相關性，可能是與沉積在血管內膜的脂蛋白激活血小板有關[3]；冠脈搭橋術后的再發橋血管病變也影響易損斑塊進展，與血栓形成、微循環障礙等有關[4]；斑塊內新生血管的結構及功能對于易損斑塊的穩定性是關鍵性的影響因素[5]。

綜合上述認識，通過抑制炎性反應可以延緩AS進程，穩定易損斑塊；調節脂質代謝可減少氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)形成，增加斑塊穩定性；改善細胞外基質重構，減輕基質降解，可抑制纖維帽變薄，穩定斑塊；血管內皮結構與功能的完整，對于AS發展至關重要，成為易損斑塊的始動環節；斑塊內新生血管的數量及功能影響著斑塊的進程，通過抑制斑塊內血管新生，促進新生血管成熟化，穩定易損斑塊。

2 中醫藥對AS易損斑塊的認識及辨證施治

2.1 從毒邪理論對易損斑塊的施治

張京春[6]對易損斑塊所致急性心血管事件的研究中，提出“毒邪致易損斑塊”的病機認識，并由“毒”致“瘀”、由“瘀”致變的病機演變過程，解毒活血可能是有效的治療策略。張金生[7]在對毒邪不同來源致病特點分析，結合易損斑塊形成與破裂的不同病變，認為痰濕、濁毒之邪是斑塊形成的基礎，毒邪可能是易損斑塊破裂的關鍵，痰瘀之邪在脈管堆積不散，使痰-瘀-毒三者膠著難去、病情反復，進一步損傷正氣[8]。營血的充盛、暢利能保證心之大主功能正常，在病理狀態下則致營血成為“濁毒”，其產生可能與外邪侵襲與正氣虧虛有關，“血濁”引起易損斑塊的形成[9]。胸痹病的病機總屬本虛標實，痰濕、濁毒、瘀血即為病理產物，同時是病機變生過程的關鍵[10]。

2.2 從內虛外毒理論對易損斑塊的施治

易損斑塊具有致病突然、病情多變的特點，一定程度上與風邪致病“善行數變”的特點相似。真心痛是由“虛風內動”引發實邪致病，氣虛血瘀為真心痛的主要病機，瘀血阻滯脈絡變生熱毒；瘀阻日久，絡脈失榮，虛風內動，因此治以益氣活血，同時兼顧“絡風內動”特點，施以風藥以穩定斑塊[11]。機體正氣虧虛，加之外來之寒邪，內生痰濕、濁毒、瘀血為患，形成本虛標實致病特點[12]。王東升[13]認為，內生諸邪的產生在外責之于飲食不當，在內責之于中焦脾胃虛弱，變生痰濕之邪，久之則成瘀血、濁毒，痰瘀互結阻滯心脈則發為胸痹心痛病。么明玉[14]認為，胸痹心痛病患者在陰津虧虛基礎上出現虛熱內生，致脈絡失養、凝血為患。周仲瑛[15]提出AS雖是以血以脈為病變基礎，心脈失和為主因，但心脈不和責之臟腑虧虛，心脈充盈責之津血充盛，津血同源，肝腎為本，因此治以滋補肝腎，兼以驅邪為標。

2.3 從絡病理論對易損斑塊的施治

吳以嶺院士[16]認為，中醫之脈絡既是心脈系統中重要的組成部分，又是獨立的器官。脈絡虛滯是AS的早期病理表現，脈絡郁滯則致津液代謝失常，繼發痰瘀毒等病理產物，積聚日久則致脈絡壅塞；脈絡失榮，津液輸布障礙，津凝血滯為痰瘀，進一步胸陽不展、絡脈失去溫煦而猝然發病[17]。絡脈瘀阻是從早期的功能損傷到器質改變，病變特點與AS內膜增厚、脂質沉積相似；絡脈絀急是在感受外邪、情緒刺激下的絡脈突發痙攣，絡脈絀急與絡脈瘀阻相互為患[18]；絡脈壅塞是AS發病的嚴重病變階段，可引起壅塞區域的急性缺血改變[19]。因此，針對以上病機的認識，常選用濡絡、養絡藥物，同時兼以活血化瘀。

2.4 從營衛理論對易損斑塊的辨證施治

《黃帝內經》言：“營在脈中”“衛在脈外”，兩者雖各行其道，但并非孤立獨行；營衛相互交會、貫通，維系津液之間的相互轉化，維持絡脈正常功能。營血與血管內皮功能、衛氣與管壁外膜神經-內分泌-免疫功能相似。血管內皮分泌血管活性物質，影響血管的收縮舒張、凝血與抗凝[20]，衛氣對脈絡及血液運行的調節主要是通過外膜交感與副交感神經對外膜滋養血管血液調節以及對大血管收縮舒張功能實現的。

管壁外膜分泌腎上腺素能、乙酰膽堿等活性物質，起到調節局部血液供應、改變微循環阻力的作用。同時管壁分布的周圍神經對局部血管平滑肌的舒縮功能有調節作用，其中包括神經-內分泌-免疫等多種系統在內的調節作用。營衛功能失常可導致血液瘀滯的病理狀態。如《傷寒論》：“營衛不通，血凝不流。[21]”“營衛交會生化”之場所，孫絡是病變的起始環節，起初為脈絡瘀阻，痰停津凝，脈絡久瘀則絡體失養，營衛失和，痰邪、濁毒、瘀血相互膠著難消，形成惡性循環，最終導致絡脈虛滯、孫絡壅塞，日久變生諸病[22]。此外，絡脈結構和調節功能損傷，影響氣血津液的輸布[23]。

3 中藥干預AS易損斑塊的機制

針對AS易損斑塊以臟腑陰陽虧虛、氣血功能不足為本， 痰飲、濕濁、血瘀等病理產物相互瘀結為標的特征，形成“虛、痰、毒、瘀”的病機演變過程。中藥單體從補虛、化痰、解毒、活血等方面進行機制研究。

3.1 調節脂質代謝干預易損斑塊的機制

黃玉晶等[24]以中藥復方養心顆粒干預AS易損斑塊家兔模型，發現養心顆粒可降低血液中HDL的含量，達到穩斑調脂的作用。孫慧君[25]研究消斑固斑片可不同程度地降低模型家兔血清中LDL、TG含量，是斑塊處于穩定狀態的關鍵。文川等[26]觀察活血化瘀類藥物對脂質在血管內皮的沉積是否有影響，選取丹參、當歸藥物，表明此類藥物不同程度都對脂質的沉積與代謝有一定影響。郭楊志等[27]研究表明，調脂通脈顆粒在降低TG、TC基礎上，可以同時抑制與其相關載脂蛋白的特異結合，具有更重要的治療意義。

3.2 抑制炎性反應干預易損斑塊的機制

吳偉等[28]研究表明，解毒活血方能下調AS模型兔CD40 L、IL-1β表達，即通過抑制斑塊內炎性反應延緩病情進展。彭婧嬪等[29]研究清熱化痰活血方是否對超氧化物的表達有影響，炎性因子反過來影響著超氧化物的表達，結果進一步驗證了假設。張軍平等[30]研究表明，四妙勇安湯可通過調節AS大鼠模型的SOD、MDA、IL-1、TNF-α、MCP-1水平及NF-κB表達水平，不同程度地抑制炎癥反應及氧化應激，阻止血管內皮進一步損傷，穩定易損斑塊。顏曉睿等[31]研究表明，復方穩斑湯可通過影響ApoE-/-小鼠AS模型的HSP70和PPAR-γ的表達以穩定易損斑塊，可通過抑制炎癥反應達到保護心血管系統的作用。鄭廣娟等[32]采用ApoE-/-小鼠建模，觀察到虎杖、厚樸均能改善主動脈斑塊穩定性，其中IL-6、hs-CRP等炎性因子表達相對減少。張湜等[33]發現，搜風祛痰復方可上調AopE-/-小鼠的自噬相關基因Beclin-1和凋亡相關基因Bcl-2的表達，使血管粥樣斑塊的脂質蓄積和炎癥細胞明顯減少，使斑塊更趨穩定。

3.3 干預氧化應激抑制易損斑塊的機制

王怡等[34]研究發現，麝香通心滴丸可以明顯提高AS家兔血清SOD的活性，降低血清MDA含量、髓質過氧化物酶(MPO)活性以及氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)含量，其以提高機體抗氧化能力、減輕氧化應激損傷反應為途徑穩定斑塊。段煉[35]等研究通心絡在改善受損血管內皮時，發現通心絡也可調節缺血再灌注損傷心肌處的氧化應激相關T-AOC、T-SOD的表達水平，同時抑制MDA的表達，通心絡可以保護血管內皮同時提高抗氧化能力，減輕兩者之間的協同損傷。尹玉潔等[36]研究表明，桂芍通絡膠囊可以調節外膜血管的內分泌作用，改善外膜VV的SOD、T-AOC含量，減少MDA表達，更有效地從“由外而內”發病機制說明氧化應激對外膜VV的影響。

3.4 調節新生血管干預易損斑塊機制

許穎智等[37]研究發現，四妙勇安湯可以通過抑制AS家兔斑塊內P38MAPK以及血管內皮生長因子(VEGF)蛋白和基因表達，從而抑制斑塊內血管新生。龐曉麗等[38]研究表明，補陽還五湯能夠通過調節與周細胞募集相關的bFGF、PDGF在斑塊內表達，既能影響斑塊內新生血管，又對VV的成熟化有重要調節，進而穩定斑塊。陳廣進等[39]結果表明，溫陽活血解毒方可以調節炎性細胞、膠原纖維、細胞外基質的表達，直接影響易損指數，起到穩定斑塊的作用。郎艷松等[40]研究表明，通心絡有助于減少與血管新生直接相關的VEGF及其受體的表達，對外膜VV的新生也有抑制，減少炎癥介質進入斑塊內，延緩易損斑塊的進展。

3.5 保護血管內皮功能干預易損斑塊的機制

張鐵忠等[41]研究發現，通脈益智膠囊能夠調節TXB2、PGF1α關鍵蛋白的表達，通過保護內膜起到穩定斑塊作用。李曉東等[42]研究發現，活脈飲能增加血管內皮的血液供應，保護血管內皮細胞，可能是通過提高NO含量，降低ET的表達起效。蔡海榮等[43]研究發現，燈盞細辛注射液能夠調節微循環的血管舒縮，進而影響血管內皮的血供。王強等[44]研究顯示，黃芩提取物黃芩苷通過抑制NF-κB的激活、下調其靶點炎癥因子的活性，保護血管內皮，進一步抑制AS病變進展[45]

3.6 抑制細胞外基質降解干預易損斑塊機制

郭茂娟等[46]研究表明，心腦血脈寧降低AS家兔細胞外基質MMP-2表達，調整MMP-2與其抑制劑TIMP-2的比例，減輕細胞外基質的降解，改善新生血管基底膜的結構，促進新生血管成熟化。大黃素是大黃的一種主要有效單體，其能下調 AS 小鼠斑塊中 MMP-2 和 MMP-9 的表達, 上調基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)的表達，增強斑塊的穩定性[47]。王建輝等[48]實驗表明，痰瘀同治方通過降低MMP-9在主動脈表達，同時升高TIMP-1在主動脈表達，調節細胞外基質降解，穩定易損斑塊。李七一等[49]研究也同樣表明，通心絡通過調節MMP-9/TIMP-1比例，對于新生血管基底膜的重建有關鍵作用。

4 結語

AS是心血管疾病共同的病理基礎，易損斑塊是導致急性心血管事件的重要因素，因此臨床中穩定斑塊成為治療AS的新理念。西醫學可能是通過抑制斑塊內新生血管或促進新生VV成熟化作為治療策略，中醫學在其多途徑、多靶點的模式下，分別從毒邪、內虛外毒、絡病理論及營衛交會方面對易損斑塊進行病機探討，結合不同發病機制探討單味中藥及中藥復方在其中發揮的作用。主要涉及的機制有調節脂質代謝，減輕血管內皮脂質沉積；抑制炎性反應，促進斑塊穩定性；干預氧化應激，提高管壁抗氧化活性；抑制斑塊內新生血管，減少炎癥介質滲入斑塊；促進滋養血管成熟化，穩定易損斑塊；保護血管內皮功能，阻止血管內皮損傷進程；減少基質金屬蛋白酶表達，改善新生血管通透性等，延緩動脈粥樣硬化病變的發展，減少心血管事件的發生。