養心通脈方干預冠心病血瘀證的研究進展*

江雨潔 張書萌 張湘卓 劉 佳 于子璇 陳宇霞 陳伶利 李 杰

（湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

隨著現代人們生活水平的逐漸提高，吸煙、喝酒、熬夜、攝入過多脂類、缺乏運動等不良生活習慣的影響，冠心病的發病率與死亡率日益上升并趨向年輕化［1］。冠心病是指由冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟?。?］。根據中醫理論，冠心病屬于中醫學“胸痹”“心痛”等范疇，血瘀證是其主要的證型之一［3］。臨床上養心通脈方治療冠心病血瘀證效果顯著，本文就養心通脈方干預冠心病血瘀證的研究進展進行以下探究。

1 冠心病血瘀證的病因病機

中醫學認為，冠心病血瘀證的發生與外邪侵襲、七情內傷、膏粱厚味、年老久病等因素相關。國醫大師劉志明認為“腎虛血瘀”是冠心病血瘀證的發生發展的主要病機，一則心腎相交，腎陰腎陽失調可致機體氣機失調，氣機失調可影響人體血液運行，運行不暢則致血瘀；二則腎陽虛則寒，寒邪內生凝滯血脈，血行不通而致血瘀［4］。國醫大師路志正認為胸痹血瘀證的病機當從肝脾角度出發，肝氣郁結，氣滯血瘀，脾氣失調，痰濁內生而致血瘀，氣行則血行，痰去則血暢［5］。國醫大師李士懋認為冠心病血瘀證病機有寒熱之別，火熱郁結，煎灼陰血，形成瘀血，不通則痛，寒邪之為病機，閉郁陽氣，寒則凝泣，血脈不通，形成瘀血［6］。諸多國醫大師認為該病病機復雜，總屬本虛標實，心脈痹阻，氣、血、陰、陽之虧虛為本虛，氣滯、血瘀、痰濁、寒凝為標實［7-8］。

2 養心通脈方組成及作用

養心通脈方是我國著名中醫學家秦伯未先生運用“扶養心氣，和通血脈”之法治療胸痹的有效名方，實驗及臨床研究均證實用于治療冠心病療效顯著。該方由人參補益心氣，丹參活血化瘀，枳實理氣消痰，澤瀉利水補陰，桂枝溫通血脈配伍而成，諸藥合用共奏益氣活血、化瘀利水之功。人參主要含有皂苷類、多糖類、揮發性成分等成分，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、降壓、抑制血小板聚集等作用［9］。丹參主要含有酚酸類、黃酮類、三萜類、甾體類等成分，具有抗凝及抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、調脂、降壓、保護心肌細胞、抗炎、抗氧化等心血管系統作用［10］。枳實主要含有生物堿、黃酮苷、揮發油等成分，具有加強心肌收縮力，增加冠脈流量，減慢心率和增加心輸出量，抗血栓、抗血小板聚集等心血管作用［11］。澤瀉主要含三萜、倍半萜、糖類、脂肪烴及其衍生物等成分，具有降血脂、降血糖、抗炎、抗氧化損傷、舒張血管、抑制AngⅡ等作用［12］。桂枝主要含有揮發油類、有機酸類、鞣質類、甾體類、香豆素類等成分，具有抗炎、舒張血管、降壓、抗血小板聚集、抗凝等作用［13］。

3 養心通脈方干預冠心病血瘀證的作用機制

3.1 抑制血小板活化及聚集 血小板是止血、凝血和病理性血栓形成的主要細胞效應器。血小板在血管損傷部位的黏附是止血和血栓形成的關鍵的第一步，這是由內皮下基質化合物的暴露引起的。這些受體介導的過程涉及黏附表面分子，導致信號轉導、血小板聚集、脫顆粒和血小板顆粒分泌促血栓因子，進一步加強血小板活化和二次激活血小板導致血栓的形成［14］。內源性激動劑過度激活的血小板可導致動脈粥樣硬化的發生［15］。血小板通過提供磷脂表面以放大局部凝血酶生成，并通過釋放儲存的凝血因子，積極參與凝血級聯反應，活化血小板參與血栓的增殖和穩定，在動脈粥樣硬化疾病中加速血栓的形成［16］。血小板活化和聚集是引發冠狀動脈內部血栓形成的兩個主要因素，會阻塞血流并引起心肌缺血［17］。網絡藥理學研究表明，養心通脈方中隱丹參酮、β-谷甾醇、豆甾醇、山柰酚、原阿片堿等化學成分具有抑制血小板聚集，抗心肌細胞缺血等作用［18］，對冠心病血瘀證具有治療作用。

3.2 改善血液流變學 生物流變學創始人AL-Copley將血液流變學定義為“從客觀、微觀以至亞微觀的水平，研究血細胞及血漿成分與流動性質，并包括與血液直接接觸的血管的流變性質”［19］。檢測血液流變學的相關指標主要有全血黏度、血細胞壓積、全血還原黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞聚集指數等［20］。臨床研究表明［21］，冠心病患者的高、低切全血黏度、血漿黏度、血細胞比容、紅細胞聚集指數均高于對照組，血沉低于對照組，平均血流速度均顯著慢于對照組，提示血液黏度高減慢血流速度，導致血液循環障礙，組織內血液灌注不足，低氧血癥，缺氧，新陳代謝失調或功能失調。養心通脈有效部位方能夠明顯改善冠心病血瘀證患者的全血黏度、血漿黏度、血細胞壓積、纖維蛋白原等血液流變學指標，具有明顯的治療作用［22］。

3.3 改善血管內皮細胞功能 內皮細胞（ECs）是重要的代謝和內分泌器官，在調節血管功能方面發揮著重要作用，不僅能長期維持血管和組織間質的通暢，而且能維持血管組織間質和血液中多種活性物質的通暢［23］。內皮功能障礙能誘發各種動脈粥樣硬化性血管疾?。?4］。血管內皮功能障礙參與冠心病血瘀證病理的改變，有諸多血管活性因子的調節［25］。主要包括1）影響血管活性張力的因子：內皮素（ET）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血栓素A2（TXA2）等收縮血管因子；一氧化氮（NO）、前列環素（PGI2）、腎上腺髓質素等舒張血管因子。2）影響凝血和纖溶的因子：尿激酶型纖溶酶原激活物、蛋白S、組織型纖溶酶原激活物等。3）參與血管壁的修復和重塑因子：轉化生長因子α和β、血小板源性生長因子等。研究表明［26］，冠心病患者的ET、AngⅡ的異常程度呈血瘀證組>非血瘀證>健康人對照組的趨勢，提示血管內皮分泌的ET、AngⅡ等血管活性物質與冠心病血瘀證密切相關，可作為其重要病理標志物。研究表明，采用養心通脈方治療后，冠心病患者的內皮功能得到明顯的改善，NO水平高于健康對照組，ET-1、TXB2水平低于健康對照組，對調節血管舒縮功能及血流量具有重要作用［27］。養心通脈方含藥血清可顯著改善兔骨髓內皮祖細胞（EPCs）線粒體活性，并且改善作用與含藥血清濃度和干預時間呈正相關，在最佳量效和時效條件下，EPCs的增殖、遷移、黏附能力均有顯著提升，提示養心通脈方能修復缺血心肌內皮細胞及促進血管新生［28］。

3.4 抑制炎癥 炎癥在斑塊的形成、發展和纖維帽突然破裂的過程中起著重要作用，從而引發局部血栓形成和缺氧相關心肌損傷［29］，涉及單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞［30］。此外，諸多炎癥生物標志物及炎癥因子參與介導冠狀動脈粥樣硬化的形成過程，如C反應蛋白（CRP）的下游炎癥信號以及白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）的上游信號通路參與動脈粥樣硬化相關的全身性慢性炎癥［31］；Toll樣受體（TLRs）［32］、NLRP3 炎癥小體［33］、中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）［34］、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9（PCSK9）［35］、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）［36］在動脈粥樣硬化相關炎癥中起著重要作用。研究表明，養心通脈方能使冠心病心絞痛患者的血清淀粉樣蛋白A（SAA）、IL-6水平明顯降低，治療療效顯著［37］。

3.5 調控表觀遺傳修飾 冠心病的發生發展是環境因素及遺傳因素相互作用的復雜過程，異常的表觀遺傳修飾可能在冠心病發展中起著核心作用［38］，主要包括異常的DNA甲基化和羥甲基化修飾，冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化程度與其相關［39］。本課題組前期對DNA甲基化/羥甲基化的研究也表明DNA異常甲基化/羥甲基化修飾為早發冠心病血瘀證的易感危險因素，其中ER-a、ER-β、GP6、AGTRAP基因的異常甲基化和ARF6、PSD2、CCNA2異常羥甲基化修飾與冠心病血瘀證的發生發展具有一定的相關性［40-43］。本課題組前期相關研究表明養心通脈方能對早發冠心病血瘀證患者甲基化水平調控具有顯著的影響，臨床療效顯著［44-45］。

3.6 改善腸道菌群失衡 腸道細菌可能通過調節膽固醇水平和免疫反應，以及通過產生有毒代謝物和細菌內毒素，在冠心病的發展中發揮作用［46］，主要有氧化三甲胺（TMAO）、短鏈脂肪酸（SCFAs）和次級膽汁酸這3種腸道菌群代謝物驅動心血管疾病的發生［47］。前瞻性病例對照研究發現［48］，TMAO的長期升高與冠心病風險增高相關，并且對TMAO進行10年以上的反復評估可提高對冠心病風險較高人群的識別能力，提示TMAO可能是冠心病發病的生物標志物。研究發現［46］，冠心病患者與非冠心病患者相比，瘦肉梭菌組的細菌數量增加了3倍，且冠狀動脈斑塊可擴增出細菌DNA，最常見的是鏈球菌屬，其次是腸桿菌屬、瘦肉梭菌和乳酸桿菌屬，細菌陽性組冠狀動脈狹窄率更高。本課題組前期相關研究表明養心通脈方能夠改善冠心病血瘀證大鼠腸道菌群失衡的病理狀態，維持腸道菌群的多樣性［49］。張敏等［50］研究發現養心通脈方能夠增加冠心病患者乳酸菌、雙歧桿菌數量，降低大腸桿菌、真菌數量，提示養心通脈方有促進腸道益生菌，抑制致病菌，改善腸道菌群狀態，平衡菌群，有效治療冠心病血瘀證。

4 小結與展望

養心通脈方治療冠心病血瘀證療效明顯，主要通過抑制血小板聚集與活化、改善血液流變學、改善血管內皮細胞功能、抑制炎癥、調控表觀遺傳修飾、改善腸道菌群失衡等方面達到治療目的。除此之外，有研究表明養心通脈方能通過減輕線粒體損傷，穩定線粒體膜，保護心肌細胞作用治療冠心病血瘀證［51］。也有研究發現養心通脈方能通過增強心肌組織JP-2（JP-2）、Cav-3（Cav-3）蛋白的表達，改善左室橫管重構，起到抗心力衰竭的作用［52］?？偠灾B心通脈方干預冠心病血瘀證具有明顯的治療作用，值得深入研究。同時有關于養心通脈方的研究多數在心血管疾病領域，根據該方的藥理作用可延伸至腦血管、腫瘤等以“瘀”為特點的其他疾病，研究前景開闊。

雖然養心通脈方治療冠心病血瘀證方面取得療效明顯，但冠心病亞型較多，病情變化復雜，治療危急重癥缺乏隨機雙盲實驗研究，系統評價也相對較少，故需要更多的臨床實驗研究進行探討、總結。

目前冠心病血瘀證存在各種蛋白、基因、通路的調節，可不斷地對養心通脈方成分進行提取、加工、凝練、純化，使該方更充分地運用到疾病中。而冠心病血瘀證的相關發病、病理及診療機制尚未闡釋清楚，需要更深入的研究和探討，由于中藥成分復雜且具有多靶點、多途徑等特點，可以充分利用基因測序等先進生物學技術和數據挖掘技術，分析其具體作用機制與靶點，尋找新的信號通路及相關有效成分，為中醫藥抗動脈粥樣硬化、防治冠心病血瘀證提供新思路。