經顱直流電刺激和經顱磁刺激在腦卒中上肢運動功能恢復的應用進展☆

柯嘉洽 鄒曉佩 王春燕 商建青張少填 黎洪展 周先舉

腦卒中后中樞神經功能受損的臨床表現多樣，其中運動功能障礙為最常見癥狀。運動功能尤其是上肢運動功能（如伸手、拾物及操作手機、電腦等）恢復較困難，手功能恢復的程度是判斷患者能否恢復工作的主要臨床指標[1]。目前主要通過藥物或傳統康復理療等促進上肢運動功能恢復，但其療效并不顯著。而非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation NIBS）可調節異常中樞神經系統，對上肢運動功能恢復具有一定療效[2]，已作為重要的康復手段。其中，最具代表性的是經顱直流電刺激 （transcranial direct current stimulation,tDCS）和經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）。由于實際應用中仍存在個體化差異，深入了解腦卒中后神經網絡變化及神經功能恢復模型，研究腦卒中具體時期采取tDCS或TMS的類型、刺激參數和部位的最佳組合，探索tDCS、TMS與神經影像或電生理結合在腦卒中上肢運動功能障礙中的應用等都是近些年腦卒中上肢運動功能恢復相關NIBS的重要研究方向。

1 腦卒中后雙側大腦興奮性改變

初級運動皮層（M1區）、輔助運動區（SMA）和運動前皮層等大腦相關區域一同構成運動神經網絡。M1區參與運動執行，SMA和運動前皮層等與運動的計劃和順序有關，而小腦與運動協調等密切相關。腦出血或缺血后導致運動網絡任何相關神經或傳出通路的損傷都可能影響運動功能。然而，在局灶性腦損傷后，無論運動功能是否正常，都是整個大腦神經網絡相互作用的結果[3]，這種腦卒中后局灶性腦損傷，可使患側皮質興奮性顯著降低。由于半球間相互作用失衡，健側皮質出現興奮性增高。大部分學者認為這種健側興奮性過度增高是是病理性的，可進一步抑制患側興奮性，這被稱為半球間競爭模型[4-5]。上調患側的興奮性，或下調健側的興奮可促進腦卒中上肢運動功能恢復。非侵入性腦刺激，有雙向調節興奮性作用模式，可上調患側興奮性或下調健側興奮性從而促進上肢運動功能恢復。然而，有一小部分學者則認為腦卒中后的康復主要遵循代償模型 （對側興奮性增高是患側受損后的補償現象）或雙向平衡模型（當腦卒中后患者神經通路及連接保留度高時傾向于半球間競爭模型，而當結構保留度低時，則傾向于代償模型）[6]。雖然近期有部分研究證明雙向平衡模型的可行性[7]，且有學者提出Fugl-meyer上肢運動功能評分可作為結構保留度參考值[8]，但暫未達成共識，腦卒中后神經網絡相互作用及康復模式仍有待進一步探索。目前，大部分研究仍以經典的半球間競爭模型為基礎，即認為應抑制健側皮質過度的興奮。

2 經顱直流電刺激和重復經顱磁刺激研究進展

如上所述，tDCS、TMS都可通過調節腦卒中后雙側大腦異常興奮性促進上肢運動功能恢復，且大部分研究及實際臨床應用都已證明其具有一定療效。而近些年人們對其研究越來越多以探索如何更好地發揮其作用。

2.1 經顱直流電刺激 tDCS是將微弱的直流電流 （同側是1～2 mA）通過電極片作用于頭顱表面，使所刺激的皮質區神經元興奮性發生改變（這種刺激不足以使神經元產生動作電位）。其電極片有陽極和陰極之分，其陽極可使神經元興奮性增加，陰極則反之[9]。而在大部分相關研究及臨床應用中，仍常將陽極電極片置于腦卒中患側上肢M1區處以上調患側皮質興奮性，陰極電極片置于健側上肢M1區以下調健側興奮性，從而緩解腦卒中后雙側半球興奮性失平衡。

2.1.1 tDCS應用于腦卒中后不同時期 無論是腦卒中急性期（＜2 周）、恢復期（2 周～6 個月）、后遺癥期（＞6 個月），都可通過陽極tDCS（陽極電極片置于患側上肢M1，陰極電極片置于健側眶額皮質）或陰極tDCS（陰極置于健側M1區，陽極置于患側眶額皮質）聯合其他康復理療，更好地促進關于上肢運動功能的恢復[10-13]。然而，并不是所有康復理療方法聯合tDCS后都可以使原有的上肢運動功能恢復療效增強。如腦卒中恢復期患者接受tDCS聯合手腕機器人輔助療法可提高部分上肢運動功能，但與單獨使用手腕機器人輔助療法相比，兩者并無明顯差異[14]。腦卒中后任何時期，單獨使用tDCS，促進上肢運動功能恢復的效果不佳。如在腦卒中后遺癥期，無論是單純使用陽極tDCS還是陰極tDCS都不能顯著改善上肢運動功能。但當進行腦卒中嚴重程度分層后，陰極tDCS可提高中重度腦卒中患者上肢運動功能，但同時也存在降低健側上肢運動功能的風險[15]。此外，近期有Meta分析發現tDCS在后遺癥期腦卒中患者的治療效果優于其在急性及恢復期腦卒中患者[16]。

2.1.2 tDCS刺激參數 刺激參數對腦卒中患者運動功能的tDCS療效有所影響。tDCS的電流密度與刺激持續時間共同決定了陽極tDCS的療效[17]。電流密度大于0.029 mA/cm2治療效果較好[16]，且其越大，療效越佳[18]，但副作用也隨之增大[19]。至于刺激持續時間，并非越長，療效越好，目前大部分研究選擇20 min，研究表明對比刺激時間為30 min時皮質興奮性未見明顯改變，其為20 min時可明顯上調短期皮質內抑制，下調皮質內易化[20]。除此之外，刺激療程及刺激間歇時間也同樣影響治療效果。刺激療程＜或=10次的腦卒中上肢運動功能功能恢復效果明顯優于療程＞10次[16]。對于刺激間歇時間，其越短療效可能越好[21]。總之，激參數的最佳組合有待進一步研究。

2.1.3 tDCS刺激部位 目前，大部分證明tDCS有效的研究都是采取陽極電極片置于患側上肢M1區，陰極電極片置于健側眶額皮質。也有部分研究是采取陰極電極片置于健側上肢M1區，陽極電極片置于患側眶額皮質的陰極tDCS治療及雙側tDCS治療[22]。近期，有Meta分析分析提示對于腦卒中患者，單側的tDCS（陽極或陰極tDCS）治療效果優于雙側tDCS[23]。此外，除了以M1區為刺激部位改善運動功能，也可通過刺激小腦促進站立平衡[24]。雖然暫未發現小腦刺激與上肢運動功能相關的報道，但由于小腦與運動準確性及協調性的相關，可以小腦為刺激部位進行上肢運動功能的相關研究。綜上所述，目前促進上肢運動功能恢復所選擇的tDCS刺激部位主要還是大腦皮層上肢M1區。

2.2 重復經顱磁刺激 rTMS運用變化電流通過線圈產生一個可變的磁場，形成的磁信號無衰減透過頭顱進而刺激大腦皮層，產生感應性生物電流影響神經細胞的電活動從而發揮神經調控作用。其線圈包括圓形線圈、8字線圈、雙錐線圈和H型線圈等。圓形線圈在顱內形成的電流主要在線圈外緣下方，結構簡單，頭部接觸穩定但不能瞄準單個大腦區域。8字線圈是臨床上使用最為廣泛的線圈，在顱內形成最大電流在覆蓋區域中心下方，穿透力較強且效率較高，但位置固定較不穩定。雙錐線圈由兩個大的相鄰圓形翼組成，夾角為95°，與8字線圈相比，產生了一個更強但焦距更小的電場。而H型線圈是一種較新的線圈，其刺激部位較深且不增加淺層皮層區域的電場強度[25]。TMS可以雙向調節大腦皮質的興奮性和促進神經元可塑性。其刺激模式包括重復經顱磁刺激（repetitive TMS,rTMS）及短陣快速脈沖經顱磁刺激（theta burst stimulation,TBS）等。一般而言，高頻 rTMS（3～20 Hz）及間歇性 TBS(intermittent TBS,iTBS)增加皮質興奮性，而低頻 rTMS（＜1 Hz）及持續性 TBS(continuous TBS,cTBS)則降低大腦皮質興奮性。當然，臨床上實際操作及已有的研究都提示這不是絕對的，如高頻rTMS作用后皮質興奮性的改變受單次刺激時間的影響[26]。

2.2.1 rTMS應用于腦卒中后不同時期 研究表明無論在腦卒中的急性期、恢復期還是后遺癥期，TMS都能較好地促進上肢運動功能或部分上肢運動功能（如手功能）的恢復。在腦卒中急性期，患側大腦皮質手部M1區iTBS治療及健側大腦皮質手部M1區低頻rTMS治療都能提高手部運動能力[27]。在恢復期，健側大腦低頻rTMS治療能明顯提高上肢運動功能[28]，且是最新rTMS指南A級推薦。雖然理論上，cTBS也能降低大腦皮質興奮性，但近期有學者所做的關于健側大腦cTBS的研究表明，雖然其可使胼胝體功能連接產生細微變化，但并不能提高上肢的Fugl-Meyer評分，即無法證明健側cTBS對腦卒中恢復期患者上肢運動功能障礙的療效[29]。雖然有人認為患側高頻rTMS治療誘發癲癇發作的可能性較大，但證明患側上肢M1區的高頻rTMS可促進腦卒中恢復期患者的上肢運動功能或部分上肢運動功能（如手功能）恢復的研究不少。而在腦卒中后遺癥期，先前多數研究表明低頻rTMS能明顯提高上肢運動功能[2,30]，然而，近期HARVEY等[31]發現健側大腦低頻rTMS治療對比假性刺激未見明顯提高上肢運動功能。雖然該試驗的假性刺激也具有抑制皮質興奮性的可能性存在，但健側低頻rTMS的治效仍需進一步證實。對于患側iTBS，研究表明其對上肢運動功能特別是精細運動的恢復具有較好的效果[32]。有趣的是，cTBS被認為是一種抑制性的刺激，患側 cTBS治療卻能增強物理治療的療效[33]。但當聯合機器人輔助康復治療時未見相似的效果[34]，雖然這可能與不同治療方法疊加及腦卒中嚴重程度不同有關，但cTBS其在腦卒中恢復期療效需要進一步驗證。總之，在腦卒中急性期及恢復期，低頻rTMS對上肢運動功能恢復療效明顯，高頻rTMS也具有一定的作用，而TBS治療效果仍不明確，需要進一步的研究。在后遺癥期，低頻rTMS較為常用，但其對上肢運動的療效仍有爭議。雖然rTMS在腦卒中不同時期都有一定的療效，但早期使用效果較晚期使用好[35]，特別是30 d內使用較30 d后好[36]。

2.2.2 rTMS的刺激參數 參數不同對上肢運動功能恢復有潛在的影響。最近有meta分析表明，就刺激頻率而言，1-10 Hz刺激對上肢運動恢復有積極作用，不同的刺激頻率對上肢運動功能恢復效果似乎沒有明顯差異，但高頻rTMS對運動誘發電位（MEP）影響更為明顯[36]。對于刺激療程，多次rTMS刺激效果優于單次刺激[37]，最佳療程在7次左右，且刺激療程超過7次隨著療程增加，療效逐漸下降[36]。對于刺激強度，強度為90%的高頻rTMS刺激后對MEP的影響與強度為80%的影響相反[38]，這表明刺激強度可能影響刺激頻率對皮質興奮性的改變。此外，刺激持續時間為5 s的高頻rTMS使雙側大腦MEP振幅降低，而刺激持續時間為1.5 s卻使雙側大腦MEP振幅升高[26]，即刺激持續時間對于刺激頻率引起的皮質興奮性改變也具有一定的影響。總之，這些參數的最佳組合有待進一步研究。

2.2.3 TMS的刺激部位 長期以來經顱磁刺激主要的刺激部位為大腦皮層上肢M1區，如上述rTMS研究所示，大部分通過低頻rTMS/cTBS作用于健側大腦上肢M1區以下調大腦皮質興奮性，或高頻rTMS/間歇性iTBS作用于患側大腦上肢M1區以上調皮質興奮性。然而，除了作為腦卒中TMS治療的主要靶點——上肢M1區外，最近的電生理和影像學證據表明，在腦卒中后運動功能恢復過程中，其他與運動相關的關鍵腦區（SMA、運動前皮層、小腦等）、軀體感覺區及額頂神經網絡等也具有一定的影響[39-43]。小腦就是其中一個重要靶點。然而，腦卒中后以小腦為刺激部位的報道不多，且研究多與步態或平衡相關[44]。雖然小腦與隨意運動的協調等相關，但小腦刺激與腦卒中上肢運動功能的關系有待進一步研究。

2.3 經顱直流電刺激與重復經顱磁刺激的比較 相似之處：首先，兩者作為作為非侵入性腦刺激，都具有有效性、無創性、安全性等特點。其次，兩者都可與其他康復理療方法結合更好地促進上肢運動功能或部分上肢運動功能（如手功能等）恢復[22,45]。

不同之處：①tDCS相對便宜，易于管理，攜帶方便，可在接受康復訓練的同時使用；TMS設備體積多數較大，價格較高，技術上更具挑戰性，在進行治療時，病人的頭部需要保持固定位置，因此，需要在康復訓練之前或之后使用[46]。②TMS能誘導神經元產生動作電位，而tDCS卻只能誘導神經元產生局部電流，不能導致神經元自發性放電，因而TMS能通過刺激傳出通路完整的運動皮質，使對應肌肉收縮產生相應動作，但tDCS卻無法產生這種效應。正是由于這種不同，TMS除了與tDCS一樣用于治療腦卒中患者上肢運動功能障礙，也能用于了解傳出通路的完整性從而選擇治療措施或評估療效[47]。③在TMS的應用中，雖然不良反應（如短暫性頭痛）的可能性小且大部分較為輕微，但仍有罕見的癲癇發作的報告[48]；而tDCS的相關文獻中暫未發現有癲癇發作的報告，其不良反應多為短暫性頭痛等[49]。④單獨使用rTMS治療在腦卒中不同時期都有一定的療效，且早期使用效果較晚期使用好；而tDCS使用時多聯合其他康復理療，且在后遺癥期腦卒中患者中，其療效優于急性期和恢復期上肢障礙患者[16]。

目前尚未有研究直接比較這兩種刺激對上肢運動功能恢復促進的效果，因此，無法明確哪種非侵入性腦刺激治療效果較好，但在臨床應用時，可根據其具體情況及兩種NIBS的不同之處進行選擇。

2.4 NIBS與神經影像或神經電生理相結合 大腦功能主要依靠廣泛神經網絡整合，雖然目前對特定腦區神經功能有一定了解，但該神經活動在整個大腦中如何整合以及發生病變后（如腦卒中后上肢運動功能相關神經受損）整個大腦神經網絡如何變化仍是現代神經學面臨的重大挑戰。雖然隨著科技發展，腦成像可將某些腦區活動與上肢運動聯系起來，但這并不能證明其實際聯系。NIBS可以增強特定的神經元模式，通過神經影像或神經電生理提供的讀數來評估NIBS引起的變化，以此證明該神經元對某一大腦功能是必要，而不是僅僅是一個表觀現象。如有學者通過TMS與肌電圖結合（TMS-EGM）聯合功能磁共振成像（fMRI）揭示了腦卒中上肢運動功能障礙患者急性期M1區興奮性及網絡連接的異常，提示改變運動皮層的興奮性，糾正與運動缺陷相關的異常運動網絡連接可能是此類患者早期神經康復的治療靶點[50]。NIBS與肌電圖結合探索特定腦區神經對上肢運動的影響需要患者運動通路較為完整，而神經影像及腦電圖可記錄NIBS作用后神經網絡變化，兩者結合可用于了解運動通路嚴重受損患者大腦神經網絡變化，從而更好的了解腦卒中上肢運動功能障礙患者神經網絡異常情況，以便于尋求更好康復方法。

此外，如上所述，近些年為了探索腦卒中后不同時期應采取的NIBS類型、參數、刺激部位的最佳組合，人們進行了無數試驗，雖然有了一定的成果，但尚無共識。而NIBS與神經影像或神經電生理的結合不僅可用于探索大腦整體神經網絡及腦卒中后神經網絡變化，且可聯合計算機形成閉環（自適應）NIBS調節，其主要利用神經影像或神經電生理在NIBS刺激前及刺激中反復反應大腦狀態并通過計算機評估從而動態調節NIBS刺激部位及刺激參數[51]，以求更好地發揮NIBS的療效。然而，這種人工智能的閉環式NIBS只是一種理想模式，目前技術無法實現。但可以通過神經影像或神經電生理評估大腦解剖及狀態等指導刺激部位及參數[51]。如目前大部分臨床實踐及研究都根據顱骨解剖以10-20腦電圖C3或C4等部分作為上肢運動相關刺激部位，然而這種定位方法并不準確，而神經影像可協助其更好定位到特定神經解剖位置甚至功能位置[52]。

3 在腦卒中運動功能障礙患者應用的發展方向

首先，如上述所言，無論是tDCS還是TMS，其刺激參數都影響上肢運動功能恢復，而閉環（自適應）NIBS調節可通過反復評估大腦狀態或行為，動態調整刺激設置，提高非侵入性腦刺激技術的有效性[53-54]，這種閉環調節理念已成為除了直接研究最佳參數外的重要研究方向。其次，近年許多研究將上述兩種非侵入性腦刺激聯合起來或者與其它康復理療方法相結合，取得了更好的上肢運動恢復效果，這也使得兩種或多種康復手段聯合的相關研究越來越多，以尋求更好恢復腦卒中上肢運動功能障礙的治療措施。除此之外，對于上肢運動功能障礙的患者，處于腦卒中后不同時期，采用哪種非侵入性腦刺激以及具體刺激參數、部位[55]，需要根據具體個人情況作出選擇，即需要個體化治療。個體化治療除了考慮上述因素，還需考慮其它因素，如患者神經網絡結構保留度及傳出通路完整性，如果患者只是部分神經損傷，結構保留度較好，運動神經傳出通路未被完全破壞，使用NIBS上調患側興奮性或下調健側興奮性可取得較為明顯的效果；但如果患者運動神經傳出通路完全被破壞，NIBS治療可能無效；而對于結構保留度較差但傳出通路未被完全破壞，其健側NIBS治療是否有效仍有爭議。此外，個人的神經化學、遺傳、年齡、睡眠時間、頭顱解剖等對于非侵入腦刺激治療效果也有一定影響[56]。

總而言之，對于具體一個腦卒中上肢運動功能障礙患者，首先可以通過經顱磁刺激或聯合神經影像等了解結構保留度、傳出通路是否完全破壞以判斷非侵入性腦刺激是否有效；其次，根據患者腦卒中具體時期、經濟情況等，考慮采用哪種非侵入性腦刺激、具體刺激參數、是否與其他康復方法聯合以及與哪種方法聯合等。當然對于具體個體化分層，現今的了解還處于初步階段，個體化需要考慮具體哪些因素，如何簡便做到個體化分層，使腦卒中患者得到更好的康復，能夠自理，甚至能夠回到原來崗位，仍是未來努力的方向。