伴童年創傷抑郁癥基于磁共振成像的影像遺傳學研究進展☆

羅艷鴿 呂思慧 嚴舒雅冉杭林 賈艷濱

童年創傷是指對兒童有義務撫養、監管及有操縱權者做出足以對兒童健康、生存、生長發育及尊嚴造成實際或潛在傷害的行為，包括軀體虐待、情感虐待、性虐待、忽視和剝奪等[1]。研究表明，童年創傷占抑郁風險歸因的54%[2]，約46%的抑郁癥患者在童年期經歷過嚴重創傷[3]，且童年創傷增加自傷、自殺和攻擊等行為發生的風險[4-6]。影像遺傳學（imaging genetics）將影像學和遺傳學結合，探究遺傳變異對大腦結構、功能的影響，可關聯分析神經精神疾病風險基因、大腦活動和臨床表現之間的相互關系，對深入理解精神疾病的病理機制具有重要意義[7-8]。遺傳因素對抑郁癥發病風險的貢獻高達40%，其與童年創傷相互作用使得患者腦功能和結構出現異常，進而加重抑郁程度[9-11]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術快速發展，已成為探索神經精神疾病病理機制的主要手段，為了解伴童年創傷抑郁癥的大腦結構和功能提供巨大幫助。本文從易感基因—腦影像學改變—臨床表征角度，對伴童年創傷抑郁癥基于MRI的影像遺傳學研究進行綜述，為這類抑郁癥的臨床診斷及治療提供新的思路和科學依據。

1 伴童年創傷抑郁癥相關基因的影像遺傳學研究

目前，伴童年創傷抑郁癥的遺傳學研究發現下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的糖皮質激素受體調節因子FK506結合蛋白5（FK506 binding protein 5，FKBP5）基因和核受體亞家族3C組成員2（nuclear receptor subfamily 3，group C，member 2，NR3C2）基因、腦神經營養通路的腦源性神經營養因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因和單胺類神經遞質系統的5-羥色胺轉運基因啟動序列（5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR） 基因與抑郁癥發病直接相關[12]。而既往MRI腦影像學研究表明腦島、海馬、杏仁核、額葉和前扣帶回皮質等相關腦區是伴童年創傷抑郁癥患者腦結構及功能受損的關鍵區域[11，13-14]。

1.1 FKBP5基因影像學研究FKBP5是與童年創傷關系密切的抑郁癥易感基因，其表達增加會降低糖皮質激素受體的敏感性，導致細胞質和血液中糖皮質激素增多，影響HPA軸功能并參與應激反應過程[15-16]。目前關于FKBP5基因與伴童年創傷抑郁癥研究主要集中在rs1360780。

TOZZI等[17]對抑郁癥患者進行情緒識別的任務態功能磁 共 振 成 像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究顯示，TT/CT基因型抑郁癥患者腦島、額下回、中央蓋、海馬旁回、后扣帶回和顳橫回的活性均低于CC純合子患者，提示T等位基因可能是抑郁癥的風險基因。結構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）研究還發現與經歷童年創傷的CC型抑郁癥患者相比，TT/CT基因型患者海馬杏仁核移行區（the hippocampus-amygdalatransition-area，HATA）體積更小[18]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）結果顯示，與CC純合子抑郁癥患者相比，具有嚴重童年創傷經歷TT/CT基因型患者的腦島、額下回和中央蓋區域平均擴散值（mean diffusivity，MD）較高以及各向異性分數（fractional anisotropy，FA）較低。以上研究提示，攜帶T等位基因抑郁癥患者的海馬、杏仁核、腦島、額下回和中央蓋等腦區出現異常，可能與童年創傷的經歷有關。基于全腦體素的sMRI研究發現，伴有嚴重童年創傷史的TT基因型健康者雙側腦島、海馬、右側杏仁核、雙側前扣帶回皮質和顳葉體積較CT/CC基因型者明顯減少[19]。海馬和杏仁核是皮質醇作用的敏感腦區，腦島、扣帶回皮質和顳葉是認知和情緒處理的關鍵腦區，均與抑郁癥的發病密切相關，其結構異常增加個體抑郁癥患病風險。

DNA甲基化是在不改變DNA序列的前提下，通過基因表達水平和功能改變遺傳表現。研究發現，與CC型抑郁癥患者相比，FKBP5 rs1360780 TT/CT患者的兒童創傷經歷會導致FKBP5基因甲基化程度降低，sMRI結果顯示較低的FKBP5甲基化水平與雙側眶額下回灰質體積降低有關[20]。眶額下回通常與反應抑制有關，可以重新評估和調節負性情緒，對于情緒的緩解和改善起著重要作用[21]。此外，任務態fMRI研究顯示，與健康對照組相比，抑郁癥患者眶額下回在情緒識別過程中激活程度較低，且眶額下回的激活程度與抑郁癥嚴重程度呈負相關[20]。提示FKBP5甲基化水平可能介導T等位基因對伴童年創傷抑郁癥患者眶額下回的影響，從而加重患者抑郁癥狀。

因此，FKBP5基因多態性與童年創傷有關，其表觀遺傳學改變可能導致額下回、海馬、杏仁核、腦島、扣帶回、顳葉和中央蓋腦區結構及功能異常，嚴重影響患者情緒處理和認知功能，且增加個體罹患抑郁癥的風險。

1.2 NR3C2基因影像學研究NR3C2是皮質類固醇的主要靶點，能夠維持鹽皮質激素正常濃度，參與HPA軸的調節[22]。NR3C2基因作為鹽皮質激素受體的編碼基因，廣泛分布于海馬和杏仁核，是基因-環境相互作用的關鍵基因。荷蘭地區一項關于抑郁癥、焦慮癥和健康對照的研究（Netherlands study of depression and anxiety，NESDA），采用全基因組分析（genome-wide association study，GWAS）方法探究基因與童年創傷相互作用發現，NR3C2基因與童年創傷的相關性最強，且sMRI結果顯示與NR3C2 rs17581262 GG/GA基因型的個體相比，AA基因型個體的海馬和杏仁核體積較小，其中經歷過童年創傷者罹患抑郁癥的風險更高[23]。VRIJSEN等[24]研究還發現，與伴有童年創傷的rs5534 GG型基因緩解期抑郁癥患者和無童年創傷史的A等位基因患者相比，伴有童年創傷的A等位基因患者往往表現出更多負性記憶偏差，更易出現抑郁癥復發[25]。

NR3C2基因多態性與童年創傷相互作用，導致個體記憶出現紊亂，影響海馬和杏仁核功能，且有童年創傷個體更加關注負性信息，可能與抑郁癥的易感性和復發風險密切相關。

1.3 BDNF基因影像學研究BDNF是腦神經營養因子家族中的重要成員之一，通過促進神經元發育，增加突觸的完整性和可塑性來減少抑郁癥發生，BDNF在全腦中均有表達，對抑郁癥的發病和表觀遺傳調控具有重要意義[26]。研究發現，應激會降低BDNF的活性，從而導致抑郁癥患者參與情緒處理和認知的邊緣腦區功能下降[27]。因此，探究BDNF基因和童年創傷這一早期應激對抑郁癥的病理機制至關重要。

研究發現相對于BDNF Va166Met Val/Val基因型個體，僅Met等位基因攜帶者的童年創傷事件與情緒調節能力呈負相關[28]。DTI研究也發現，攜帶Met等位基因的抑郁癥患者右側鉤狀束FA值比健康對照組低[29]，與抑郁癥情緒加工密切相關。提示Met基因型可能會造成個體童年期壓力易感性增加，對抑郁癥患者的情緒調節能力具有長期影響。一項針對荷蘭地區抑郁癥、焦慮癥和健康對照的sMRI研究發現，與沒有童年創傷史者相比，經歷過嚴重童年創傷者的杏仁核體積更小，其中Met等位基因攜帶者的腦結構變化更明顯[30]；其他研究則發現伴有童年創傷史的Val/Val基因型個體前扣帶回皮質厚度顯著低于Met等位基因攜帶者[30]。以上結果提示童年創傷對Met等位基因和Val純合子攜帶者腦形態有不同的影響，可能破壞BDNF的神經保護作用，進而影響個體感知應激能力和情緒調節功能。

研究發現童年創傷與BDNF甲基化水平升高相關[31]，且BDNF啟動子高甲基化導致BDNF水平降低，使得抑郁癥患者神經生長和修復功能下降，大量研究認為BDNF甲基化是抑郁癥的生物學標志物[32]。DTI研究顯示，與健康對照組相比，抑郁癥患者放射冠前區的FA值降低，與BDNF啟動子區CpG位點甲基化增加有關[33]，放射冠前區是參與情緒和認知控制網絡的關鍵結構成分，其功能連接異常與BDNF啟動子區域的甲基化密切聯系，提示該腦區可能介導BDNF甲基化和抑郁癥之間的關系。一項為期5年的縱向研究發現，BDNF基因多態性對伴有嚴重兒童創傷史的抑郁癥患者抑郁癥狀嚴重程度具有調節作用，但這種調節作用隨時間的推移而逐漸減弱[34]，提示探究基因-環境相互作用穩定性對理解抑郁癥的發生發展規律具有重要臨床意義。

童年創傷和BDNF基因相互作用導致鉤狀束、杏仁核、扣帶回和放射冠的結構和功能異常，增加抑郁風險。未來可進一步探索和驗證BDNF不同等位基因對伴童年創傷抑郁癥患者腦區的影響，為精準治療和干預提供理論依據。

1.4 5-HTTLPR基因影像學研究神經遞質5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在中樞神經系統廣泛分布，參與情感、記憶、學習和睡眠等復雜生理過程，受到5-HTTLPR的調節，其水平降低會增加抑郁癥的患病風險[35-36]。5-HTTLPR基因與應激相關，其基因多態性和童年創傷相互作用，對抑郁癥患者海馬和胼胝體產生影響。一項納入174名健康青少年的縱向研究，使用sMRI探究個體12歲時海馬體積的變化是否介導5-HTTLPR基因型與13～19歲首次抑郁發病之間的關聯，結果顯示，S等位基因可以預測12歲個體左海馬體積較小，并與隨后的抑郁發病風險增加相關[37]。其他sMRI研究發現，攜帶 5-HTTLPR rs25531 S風險等位基因的伴童年創傷抑郁癥患者，其海馬體積比只攜帶S風險等位基因的無童年創傷患者或經歷童年創傷的LL基因型患者更小[38]。還有研究發現在童年時期經歷過嚴重創傷的5-HTTLPR rs25531 SS基因型非抑郁個體，更易出現負性記憶偏差，增加抑郁癥患病風險[39]。因此，海馬可能介導童年創傷和情緒及記憶功能之間的關系，影響抑郁癥發病及患者的情緒和認知功能。

此外，5-HTTLPR基因甲基化會降低5-HT的攝取和活性。DTI研究結果顯示，抑郁癥患者的胼胝體FA值明顯低于健康對照組，與該腦區5-HTTLPR甲基化呈顯著負相關[40]。胼胝體形態改變和童年創傷相關，對大腦半球連接、工作記憶和情緒處理等關鍵功能產生負面影響，導致患者抑郁癥狀加重[41]。

以上結果提示，海馬和胼胝體是5-HTTLPR風險基因影響的關鍵腦區，與童年創傷發生相互作用，導致抑郁癥患者記憶和情緒功能受損，增加抑郁癥患病風險。

1.5 其他基因對8～15歲兒童的唾液DNA甲基化進行全基因組分析發現，童年創傷和同源異形框2（orthodenticle homeobox 2，OTX2）基因高甲基化水平可分別預測兒童抑郁癥，且中介模型分析顯示，童年創傷可通過影響OTX2基因高甲基化水平，加重抑郁癥程度；靜息態fMRI結果顯示OTX2基因甲基化水平增加，與腹內側右前額葉皮質、內側額葉皮質和扣帶回雙側區域之間的功能連接增強有關[42]。一項對73例伴創傷經歷成年女性進行的研究發現，其海馬的激活程度與抑郁癥狀嚴重程度呈負相關，與特質性復原力（trait resilience）呈正相關，且fMRI結果發現，COMT Val（158)Met等位基因患者進行 Go/No Go任務時，童年創傷經歷的嚴重程度與海馬激活呈負相關，而在Val/Val純合子個體中，童年創傷越嚴重，海馬激活程度越高[43]，提示童年創傷與COMT不同基因型相互作用的研究可增加對創傷相關精神疾病或特質性復原力潛在機制的理解。

表觀遺傳學在調節大腦結構和功能過程中發揮著重要作用，可能是抑郁癥等精神病理狀態的基礎。微小RNA（microRNAs，miRNAs）作為重要的表觀遺傳調節因子和非編碼RNA，可以調節與情緒障礙相關通路中各種基因的表達，以及介導從童年創傷經歷到成年抑郁癥的神經生物學過程[44]。最新研究發現，與健康對照組相比，抑郁癥患者的microRNA-9（miR-9）水平較高，其 miR-9水平與童年創傷分數和抑郁嚴重程度呈負相關，且靜息態fMRI研究顯示，杏仁核與前額葉-邊緣回路連接可能介導童年創傷嚴重程度對miR-9水平的影響，繼而加重抑郁癥患者的抑郁情緒[45]。然而，目前microRNAs與伴童年創傷抑郁癥的相關研究較少，未來可以進一步探索非編碼RNA與這類患者腦結構和功能異常的關系。

2 總結與展望

童年創傷是抑郁癥發病的重要社會環境因素，與多種候選基因多態性和基因甲基化相互作用，影響個體的大腦結構和功能。其中FKBP5 rs1360780 T風險等位基因是伴童年創傷抑郁癥的關鍵候選基因；NR3C2基因與童年創傷共同作用導致個體海馬和杏仁核結構和功能異常，促使個體產生負性記憶偏差，增加抑郁癥患病風險；BDNF和COMT不同等位基因對伴童年創傷抑郁癥患者腦區有差異性影響，仍需進一步探究；5-HTTLPR風險基因與童年創傷相互作用，與個體的海馬結構和功能異常密切相關，繼而引發抑郁癥。此外，伴童年創傷抑郁癥與microRNAs相結合的研究發現，miR-9在前額葉-邊緣區域的功能連接中發揮關鍵作用，加重患者抑郁程度。

當前雖有不少關于不同類型童年創傷與抑郁癥的研究，但對于特定類型童年創傷的抑郁癥影像遺傳學研究較為缺乏。兒童期是大腦發育的關鍵期，該時期的創傷經歷對大腦結構和功能改變及個體發展影響較大，可能造成早發性、難治性抑郁發病或共病風險增加[46-47]。提示臨床中需注重對創傷經歷的篩查，同時結合相應心理干預的個體化治療，促進患者更好地功能恢復。遺傳因素會使得個體對童年創傷易感，進而影響抑郁癥的發生和發展，以后的研究可根據易感基因檢測結果，對伴童年創傷抑郁癥患者采取精準治療手段。此外，童年創傷問卷一般是自我報告式問卷，且回顧性研究以及抑郁癥患者存在負性記憶偏差，對于資料采集存在回憶性偏倚。未來可更多地結合影像學技術對伴童年創傷抑郁癥開展前瞻性隨訪研究，探索童年創傷、DNA甲基化表達、非編碼RNA以及腦功能和結構變化與個體臨床表征的關系，可深入理解伴童年創傷抑郁癥的病理機制，促進對該類疾病的早發現、早診斷和早期精準治療。