POEMS綜合征患者就診行為特征及臨床誤診漏診分析*

樊慧守 嚴文強 劉佳慧 杜辰星 徐燕 鄧書會 隋偉薇 邱錄貴 安剛

POEMS 綜合征（POEMS syndrome）是一類罕見的漿細胞病，以周圍神經病變、器官腫大、內分泌病變、M 蛋白以及皮膚改變為主要臨床表現。由于其較為罕見、臨床表現多樣，臨床誤診漏診普遍存在。本文旨在通過回顧性分析患者病歷資料，總結POEMS 綜合征患者就診行為特征，分析POEMS 綜合征臨床誤診漏診原因，以提高廣大醫師對POEMS 綜合征的認識。

1 材料與方法

1.1 病例收集

對2013年8月至2020年8月于中國醫學科學院血液病醫院就診的30 例POEMS 綜合征患者進行回顧性分析，患者均符合POEMS 綜合征的診斷標準[1]。

1.2 方法

通過查閱患者病歷資料及電話隨訪收集患者初診時年齡、性別、首發癥狀、首診科室、確診科室、發病至診斷的就診次數和時間、誤診疾病名稱及相應治療方案、誤診及漏診原因等。

1.3 統計學分析

用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，連續變量采用中位數（范圍）表示。

2 結果

2.1 POEMS 綜合征患者的一般臨床特征

30 例患者中男性16 例（53%），女性14 例（47%），男女比例為 1.1 : 1。中位發病年齡為51（26～67）歲。常見首發癥狀依次為肢端麻木無力（28/30），血管外容量超負荷（14/30），此外還有皮膚色素沉著（4/30）、腹脹（2/30）、血細胞升高（1/30）、淺表包塊（1/30）及視物模糊 （1/30）。多數患者在就診時除主要發病表現外，常合并一些與POEMS 綜合征診斷相關的其他臨床表現，如內分泌功能異常（如男性乳腺發育和陽痿）、器官腫大、硬化性骨病、除色素沉著以外的皮膚改變（血管瘤、白甲、毳毛增多等）、血栓性疾病等。

2.2 POEMS 綜合征患者就診行為特征

由于POEMS 綜合征的癥狀/體征與受累器官相關，患者常見的就診科室有神經內科、腎內科、消化科、內分泌科等。在輾轉多個科室多次就診后，90%（27/30）的患者最終在血液內科確診，僅2 例在神經內科確診，1 例在心內科確診。患者自發病至明確診斷期間的中位就診次數為3（1～6）次，自發病至確診的中位時長為13（1.5～132）個月，診斷的延誤對患者的生存質量和經濟成本造成了一定的負擔。

2.3 POEMS 綜合征患者的誤診及漏診情況

26 例患者有臨床誤診、漏診的經歷，誤診及漏診率高達87%。常見診斷依次為格林巴利綜合征6 例（23%），周圍神經病6 例（23%），診斷不明6 例（23%），甲狀腺或腎上腺功能減退2 例（8%），慢性腎小球腎炎2 例（8%），糖尿病周圍神經病、真性紅細胞增多癥、腰間盤突出癥、Castleman 病（Castleman disease，CD）各1 例。42%（11/26）的患者在就診過程中疾病診斷發生了更改，診斷包括：慢性炎癥性脫髓鞘性多神經根神經病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)、骨髓增殖性腫瘤（未進一步明確疾病類型）、原發性血小板增多癥、慢性腎炎、腦梗塞等。有15%（4/26）的患者在就診過程中疑診POEMS 綜合征，但均未得到進一步檢查。

2.4 誤診及漏診原因分析

為了深入了解POEMS 綜合征患者臨床誤診及漏診的原因，我們就每例患者的就診歷程進行了回顧性分析，并將誤診漏診的原因歸納總結為以下兩個方面：

與疾病特征相關的因素：1）當患者以非周圍神經病變（如血管外容量超負荷、皮膚改變等）作為主要臨床表現時，往往就診于非血液專科的科室。患者在接受利尿消腫、激素替代等治療后可出現短暫性、一過性癥狀減輕；2）POEMS 綜合征多發于中老年，部分患者在就診前已有糖尿病、腰椎間盤突出癥、腦梗塞等病史，這些疾病也可部分解釋患者肢體感覺異常和運動障礙等癥狀體征，導致患者拖延就診，掩蓋真實病因。3）格林巴利綜合征與POEMS 綜合征均可出現始于下肢的對稱性、進展性的神經病變，兩類疾病中患者肌電圖檢查可有神經脫髓鞘病變的表現，腦脊液檢查常見CSF 蛋白升高而白細胞計數正常即“蛋白-細胞分離”現象[2]，多有POEMS 綜合征患者被診斷為格林巴利綜合征的情況；4）相較于多發性骨髓瘤，POEMS 綜合征的單克隆漿細胞負荷量較低，M 蛋白相關的初篩檢查未必能夠發現單克隆漿細胞病的證據。

與醫師診療相關的因素：1）未從“一元論”角度出發考慮患者多種癥狀體征之間的聯系，重視所在專科疾病表現而忽略其專科外的癥狀和體征；2）在未明確診斷的情況下即針對患者周圍神經病變予以丙種球蛋白、大劑量激素沖擊等治療，影響后續包括血管內皮生長因子（VEGF）、M 蛋白等化驗檢查結果；3）診療過程中出現如疾病進行性加重或病情反復等不能解釋的情況下，接診醫師仍未考慮初始診斷有誤；4）根據患者的臨床表現疑診POEMS 綜合征但未進一步完善檢查明確診斷。上述兩類情況在本研究中所占比例分別為30%和70%。

2.5 POEMS 綜合征確診前患者治療情況

根據患者接受治療方式的不同，26 例被誤診患者中對癥支持治療11 例（42%），丙種球蛋白+糖皮質激素沖擊治療7 例（27%），糖皮質激素治療6 例（23%），觀察隨訪2 例（7%）。盡管少數患者在接受治療過程中癥狀有輕微緩解，但73%（19/26）的患者在接受該治療或糖皮質激素減量過程中出現原有癥狀加重或反復、并發感染。

3 討論

POEMS 綜合征是一種罕見的單克隆漿細胞病。由于其發病率低且臨床表現缺少特異性，導致該病常常被延誤診斷，對患者的生存質量和經濟成本造成了一定的負擔。因此，本文著重分析POEMS 綜合征患者的就診行為特征和臨床誤診漏診原因，以引導患者就診、提高廣大醫師對該病的認識，從而減少臨床誤診和漏診的發生。

本研究顯示POEMS 綜合征多見于中老年人，中位發病年齡為51（26～67）歲，男性稍多，與此前國內報道一致[3-6]，POEMS 綜合征患者的發病形式主要為周圍神經病變與血管外容量超負荷。多數患者在首次就診時除主要癥狀外，常合并其他臨床表現，但往往被患者和接診醫師忽略。本文前期研究與報道[6]均顯示POEMS 綜合征患者的中位發病至診斷時間為1年以上。患者首診科室主要為神經內科、腎內科、消化科、內分泌科，確診科室集中在血液內科。

患者在明確診斷前往往需要輾轉多家醫院多個科室，自發病至診斷的中位就診次數為3（1～6）次。30 例中87%的患者有臨床誤診、漏診的經歷，近半數患者在就診的過程中多次被更改診斷。令人遺憾的是，有部分患者在就診過程中曾疑診POEMS 綜合征但均未得到進一步證實。這反映自Dispenzieri 等[7]提出POEMS 綜合征的診斷標準以來，雖然我國臨床醫生對其認識有所提高，但仍存在較大不足。

近年來，隨著人們對POEMS 綜合征的了解不斷深入，其診斷標準也得到了完善[8-10]。目前，POEMS 綜合征的診斷需要符合以下2 條強制標準、至少1 條主要標準和至少1 條次要標準。強制標準：1）周圍神經病變；2）單克隆漿細胞增殖性疾病。主要標準：1）Castleman 病；2）硬化性骨病；3）VEGF 水平升高。次要標準：1）器官腫大；2）血管外水負荷增加；3）內分泌病變；4）皮膚改變；5）視乳頭水腫；6）血小板增多癥/紅細胞增多癥。除診斷標準外尚有其他疾病相關的癥狀體征，如杵狀指、肺動脈高壓/限制性肺病，血栓性疾病等。不難看出，POEMS 綜合征需要綜合患者的病史特點、癥狀體征、影像學及實驗室檢查進行診斷。此外，POEMS 綜合征發病率低臨床少見，這對接診醫師識別其臨床表現的敏銳性也提出了較高的要求。本文通過回顧性分析每例患者的就診歷程，將誤診及漏診的主要原因分為疾病本身和醫師診療兩個方面，結果顯示與醫師診療相關的因素在 POEMS 綜合征臨床誤診漏診中占比較大。

針對上述情況，本文列出幾點注意事項，以供廣大醫師參考：1）對于首發癥狀為非周圍神經病變的患者，需要關注其疾病進程。此前報道[11-12]顯示雖然這類患者并非以周圍神經病變為首發癥狀，但可隨著疾病進程而最終發展為伴有周圍神經病變的典型POEMS 綜合征。尤其是當接診醫師針對患者首發癥狀進行對癥支持治療效果不佳，或進行性出現新的癥狀體征的時候，應慎重考慮原診斷是否能夠解釋病情的變化。2）當患者以周圍神經病變作為主要臨床表現時，仔細的病史詢問和體格檢查，結合血清學（如血小板/紅細胞增多、M 蛋白和VEGF 的檢測）、影像學（如骨骼低劑量CT 等）和組織病理檢查是可以將POEMS綜合征與其他可以引起周圍神經病變的疾病[如格林巴利綜合征、意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）、AL 型淀粉樣變性、糖尿病等]進行鑒別的關鍵。需要注意的是，POEMS 綜合征M 蛋白的輕鏈類型幾乎均為λ 輕鏈[9,13]，M 蛋白的檢測可因檢測水平受限、M 蛋白水平低于檢測閾值等出現假陰性。因此，對于漿細胞單克隆性的證據搜尋不應局限于血/尿蛋白電泳或免疫固定電泳這一類檢查，也應重視血清游離輕鏈比例、骨髓流式細胞術、骨髓或骨骼病灶病理和免疫組織化學等。此外，北京協和醫院血液科報告了 13 例無 M 蛋白的POEMS 綜合征變異型[6]，在給予標準抗漿細胞治療后均獲得很好的療效。對于此類非典型的 POEMS 綜合征，還需要廣大醫師在臨床工作時留心關注。3）與多發性骨髓瘤（MM）引起“CRAB” 癥狀（高鈣血癥、腎功能損傷、貧血、溶骨性骨病變）不同，促炎癥因子和VEGF 等細胞因子過度生成導致新生血管形成、血管通透性增加、血管外容量超負荷、肺動脈高壓、血細胞增多等是POEMS綜合征的主要特征[14-19]。血清VEGF 升高是POEMS綜合征較為特異性的診斷指標，但目前VEGF 的測定方法尚未標準化且正常值也不統一。曹欣欣等[14]報道顯示，若以VEGF＞1 200 ng/L 為閾值，其診斷POEMS綜合征的特異性和敏感性分別為90%、84%。此外，與MM 特征性的多發溶骨性病變不同，POEMS 綜合征的骨骼改變以局部的硬化性骨病為主[20]。因此，醫師可從多個方面將POEMS 綜合征和MM 進行鑒別。4)CD 是一類罕見的淋巴組織增殖性疾病，臨床上根據淋巴結分布和器官受累部位的情況將CD 進一步分為單中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD）。POEMS綜合征相關的MCD 指一些臨床表現有“POEMS-like”但無單克隆M 蛋白及周圍神經病變，診斷標準不完全符合POEMS 綜合征的一類MCD 患者[21-22]，而對于能夠確診為CD 但又完全符合POEMS 綜合征診斷的患者而言，CD 應該作為POEMS 綜合征主要診斷標準之一而不是單獨診斷。對于合并M 蛋白的MCD，需要關注患者后續是否在向POEMS 綜合征進展。

本研究不足之處在于獲取患者就診信息的方式主要為病史收集及電話隨訪，病史較長、就診過程曲折的患者不能完全闡述每一次就診經歷，有產生回憶偏倚的可能。另外，本研究樣本量較小，僅選取就診于本院的POEMS 綜合征患者，可能因選擇偏倚不能全面反映中國整體POEMS 綜合征患者的就診情況，今后需要多中心大樣本的研究以更準確地了解和分析中國POEMS 綜合征患者診療現狀和臨床誤診漏診原因[23]。

綜上所述，POEMS 綜合征作為一類較為罕見的漿細胞病卻有著較高的誤診漏診率，應當受到醫學工作者更多的關注。探究其發病機制、熟知其臨床表現、完善預后分層體系和積極開展臨床研究將有助于進一步提高診療水平，并最終改善POEMS 綜合征患者的預后。