犬、貓嘔吐的發病原因及其機制的研究進展

王 超，張 利，苗中秋，高 鋒，郝春暉，張 鵬，趙福慶*

（1．遼寧農業職業技術學院，遼寧營口115009；2．沈陽工學院生命工程學院，遼寧撫順113122）

嘔吐是由腸胃道肌肉收縮將胃腸道內的物質逆行經由口腔反射性排出的過程。在大多數情況下，嘔吐具有自限性[1]。雖然嘔吐是機體自我保護的一種方式，但是頻繁大量嘔吐會造成機體酸堿平衡紊亂、血容不足以及電解質耗竭，甚至引發吸入性肺炎、反流性食管炎等繼發疾病，不僅會加重原發病情，而且嚴重影響動物恢復健康。因此，臨床對于嚴重嘔吐的病例，需要考慮進一步檢查，包括實驗室研究、放射學圖像、內鏡檢查以及胃腸運動測試[2]。嘔吐在臨床上較為常見，無論是減緩病況的止吐，還是解毒中的催吐，在臨床疾病鑒別診斷與治療方面均非常重要。文章對犬、貓嘔吐的發病原因及其機制展開綜述，以期為臨床止吐、催吐藥的應用及相關疾病的治療提供參考。

1 犬、貓嘔吐的發病原因

1.1 神經通路

嘔吐是由嘔吐中樞引發的復雜反射，由位于腦干延髓的一組核構成。當機體組織或器官受刺激時，會釋放血清素（5-羥色胺）、P物質（substance P）、乙酰膽堿、多巴胺、前列腺素等遞質。這些遞質通過活化位于靶器官或組織相關受體，經迷走神經將刺激直接傳到腦部嘔吐中樞引發嘔吐（神經通路）。絕大多數肝膽疾病均可引起患病動物嘔吐。Harrison等[3]通過調查54例肝膽炎患犬發現，72.2%患犬出現嘔吐、70.4%患犬嗜睡、64.8%患犬有食欲不振癥狀。近年來，犬、貓胰腺炎發病率逐年升高。Gori等[4]在探討急性腎損傷是急性胰腺炎并發癥時，將嘔吐作為診斷指標之一。目前，多數學者認為，胰腺炎、腹膜炎、膀胱破裂、腫瘤等劇烈疼痛性疾病，會導致大量P物質的分泌，大量的P物質活化神經激肽（NK-1）受體[5]，進一步刺激嘔吐中樞，造成患病動物出現嘔吐。Carroll等[6]報道1例幽門阻塞繼發腹膜炎病例，發現患犬3 w前出現嘔吐癥狀，并伴有明顯的消瘦。臨床調查發現，消化系統疾病仍是造成犬、貓臨床嘔吐的主要原因。

1.2 體液通路

刺激嘔吐中樞的另一條途徑為體液通路，即通過血源性物質激活化學受體觸發區。由于嘔吐化學受體觸發區在血腦屏障之外，因此血液中含有腎病代謝產物的尿毒素、肝病代謝的肝毒素、菌血癥產生的內毒素以及藥物代謝物等均可刺激化學受體觸發區進而刺激嘔吐中樞，造成患病動物嘔吐。犬、貓糖尿病、酮癥、酸中毒臨床病例中，均會引起其嘔吐。引起嘔吐的原因與血液pH值下降、酮體刺激化學感受器有關[7-8]。犬、貓腎衰后期，尤其是出現氮質血癥時，尿毒素（肌酐、尿素氮）刺激到延髓化學感受器觸發區（chemoreceptor trigger zone，CTZ），導致動物嘔吐也較為常見[9-10]。臨床經常使用的藥物，如麻醉藥[11-12]、抗癌藥[13-14]、抗生素[15-16]均有嘔吐的副作用。此外，細菌產生的內毒素也可引發嘔吐，常見的金黃色葡萄球菌產生的葡萄球菌腸毒素會引起嘔吐，其嘔吐機制與刺激傳入神經元或誘導腸嗜鉻細胞釋放神經遞質與腸神經系統相互作用有關[17]。

1.3 其他

刺激嘔吐中樞除上述外周因素外，大腦皮層、眼、耳前庭系統均會直接刺激嘔吐中樞。犬、貓暈車時的嘔吐正是因為外界因素刺激前庭系統引發[18-19]。此外，各種病因引發的中耳炎會造成嘔吐。貓受應激會造成嘔吐，與大腦皮層受刺激有關。犬貓嘔吐也受疼痛、緊張甚至焦慮等情感因素影響。

2 犬、貓嘔吐的機制

嘔吐是一種復雜的反射性動作，機械和化學的刺激均可能引起嘔吐。20世紀下半葉，隨著嘔吐中樞協調機制的確定（即“嘔吐中樞”）以及化學感受器觸發區的發現[20]，促使嘔吐機制研究快速發展，發現TRPA1以及鈣離子通道也參與嘔吐反射。文章就以下3方面展開嘔吐機制綜述，以期為診療犬、貓嘔吐相關疾病提供新思路，為臨床催吐止吐藥的研發與應用提供參考。

2.1 前庭系統

前庭系統由前庭感受器、前庭神經、前庭核群和相應的投射通路組成。前庭感受器包括感受重力和直線變速運動的耳石器和感受角變速運動的壺腹嵴。前庭對內臟活動的調節以及參與嘔吐發生的機制為前庭核向迷走神經背側復合體缺乏直接投射，前庭下核和前庭內側核可能經背側巨細胞旁核、巨細胞網狀核和小細胞網狀核接替向迷走神經背側復合體進行間接投射[21]。Yates等[22]研究發現，運動病惡心、嘔吐的神經環路與毒物引發惡心、嘔吐的神經環路是相似的，即不論是前庭傳入信號還是內臟傳入的有毒信號，只要觸發惡心、嘔吐環路，均能夠引起惡心、嘔吐。大量研究發現，與前庭系統密切相關的嘔吐遞質有乙酰膽堿、多巴胺、血清素、P物質、前列腺腺素、組胺H1等[23-26]。

2.2 TRPA1通道

瞬時受體勢（transient receptor potential，TRP）超家族離子通道已經引起制藥工業的廣泛關注。特別是TRP通道在感覺神經元，如TRPV1、TRPA1和TRPM8中表現出高水平的表達，被認為是感覺神經元發揮基本作用的適應證的靶標，如疼痛、瘙癢和哮喘[27-28]。鑒于TRPV1來自背根神經節的初級感覺神經元上密度很高，因此對TRPV1的研究均集中在疼痛和炎癥機制方面[29]，然而在組織損傷等炎癥過程中，往往伴隨發熱和血液pH值降低的病理過程時，這些反應也可激活TRPA1通道，并可能增強其他炎癥介質表達[30-31]，從而引起患病動物發生嘔吐。黃永明[32]在研究6-姜烯酚對胃腸道傷害性感受器作用及機制時發現，神經脫敏作用與生姜能鎮痛、緩解惡心、嘔吐等癥狀密切相關，其作用靶點是TRPA1通道。盡管目前并無臨床試驗表明TRPV1通道與胃腸疾病相關，但認為TRPV1具有治療炎癥性胃腸疾病的潛力，且在治療胰腺炎試驗性中發現，早期TRPA1被抑制可以緩解炎癥進展過程[33-34]。因此，可以預測藥物通過作用TRPA1通道緩解疼痛，尤其是胃腸道疾病疼痛。TRPA1通道將會成為止吐藥研發的新途徑。

2.3 鈣離子通道

鈣離子（Ca2+）是最常見的信號分子之一，作為第二信使參與機體多種生理功能，如與嘔吐密切相關的急性胰腺炎[35]、胃腸道疾病[36]、多囊腎病[37]、心臟疾病[38]。研究表明，多種神經遞質（多巴胺、血清素、P物質等）釋放需要Ca2+參與[39]。研究發現，細胞質Ca2+濃度是決定神經末梢釋放遞質量的主要因素[40]，參與受體激活以及受體后興奮-轉錄耦合機制[41]。因此，Ca2+濃度可能是嘔吐誘導的重要因素。Nissar等[42]研究硝苯地平與帕洛諾司瓊聯用止吐效果時發現，硝苯地平可以阻塞l型鈣通道，不僅提供廣譜的止吐活性，而且增強已有的止吐藥物帕洛諾司瓊的止吐效果。Ca2+信號與控制嘔吐有密切關系，但Ca2+信號阻滯劑、抑制劑止吐效果仍需在臨床實踐中進一步研究。

犬、貓嘔吐的發病原因諸多，其發病機制復雜多樣。關于犬、貓嘔吐的發病機制的報道較少，限制臨床關于嘔吐的治療。臨床發現，拮抗遞質越多的藥物（如馬洛匹坦），止吐效果較好，且副作用小。臨床常用甲氧氯普胺、多拉司瓊、西沙比利等大部分止吐藥只是單一遞質拮抗劑，效果相對較差，且有不同程度的副作用。此外，嘔吐機制的發現也為催吐藥的合理安全使用提供保障，如目前臨床常用阿撲嗎啡僅對犬有效，對貓無作用，而且還會引起錐體外癥候群（extrapyramidal symptoms，EPS）。

3 結論

文章就犬、貓嘔吐的發病原因進行了闡述，主要是由于某些遞質、血源性物質以及外周因素通過迷走神經、化學感受器觸發區直接或間接的刺激嘔吐中樞引起犬、貓嘔吐；其發病機制主要通過前庭系統、TRPA1通道和鈣離子通道調節內臟活動以及遞質和血源性物質的釋放量，從而刺激嘔吐反射的發生。犬、貓嘔吐發病原因與其機制的了解不僅有助于臨床醫生快速確診原發疾病，而且能及時選擇有效止吐藥進行治療。