血小板減少癥與VEGF相關性的研究進展

佟學穎，劉依儂，劉思奇，呂 飛，孫軼夫，蘆小單,4 (.吉林省臨床檢驗中心，吉林 長春 00；.吉林大學第二醫院，吉林 長春 0000；.長春師范大學，吉林 長春 00；4.吉林省人民醫院，吉林 長春 00)

血小板是血液的重要組成部分，能夠參與血栓形成和傷口修復，在炎性反應、免疫等生理過程中也發揮著重要作用。血小板在凝血過程中具有重要作用。受血小板生成素(TPO)的調節，血小板由骨髓中的巨核細胞發育而來，成熟后在血液中循環,血小板是防止出血的第一道防線，是凝血途徑的一部分。血小板減少是一個常見的臨床問題，血小板計數結果小于100×109/L被稱為血小板減少癥。血小板計數較低時會產生黏膜、皮膚、消化道等部位出血[1]。血小板減少程度具有不同的臨床表現，正如皮膚出現血色斑點、淤青斑點、牙齦出現滲出血液的狀況、鼻子出現鼻衄，以上均為輕度血小板減少的癥狀。而重度血小板減少的癥狀則不同，患者可出現顱內出血、腎臟出血、嘔血等[2]。血小板減少癥在我國具有較高的發病率，免疫性血小板減少性紫癜(ITP)是其中與免疫、遺傳等因素相關的疾病。對于血小板生成途徑和血小板減少癥病因的研究能夠為尋找新的臨床診療策略提供理論依據。目前主要治療方案為糖皮質激素治療，以及免疫抑制劑或脾切除，都存在一定的局限性和副作用。本文就血小板減少癥的各種病因及ITP與VEGF之間的關系進行了綜述及討論，為圍繞以VEGF為靶點的診治策略開發提供新思路。

1 血小板的來源

骨髓的造血組織是巨核細胞的來源，造血干細胞定向分化變成巨核細胞，巨核細胞是血小板的生產者[3]。血小板的前體是包裹著巨核細胞膜的成分，與巨核細胞的胞質脫離后，發育形成成熟的血小板。骨髓造血組織中的血竇將血小板送入血液循環系統中，新生的血小板約有三分之一被貯藏在脾臟中[3]。研究表明，每一個巨核細胞能夠制造出每立方毫米200～8 000個血小板，貯存的血小板和循環中的血小板可以通過血液循環系統進行交換更新，維持其在血液循環系統中的含量。在腎臟和肝臟中，能夠產生并分泌促血小板生成素(TPO)，促進巨核細胞形成和分化，對血小板生成起到調節作用。筆者在前期工作中發現，在抑制VEGFA表達的小鼠體內，血小板增多，凝血時間顯著縮短，提示VEGFA在調控血液細胞分化發育過程中可能發揮重要作用[4]。

2 血小板生成減少相關疾病

造成骨髓血小板生成減少的原因主要包括遺傳和環境因素兩方面。遺傳性血小板減少癥主要有先天性伴畸形無巨核細胞血小板減少癥、Bernard-Soulier綜合征、Fanconi貧血、May-Hegglin異常等。獲得性血小板減少疾病是由于環境因素導致而于后天獲得的，主要包括：再生障礙性貧血(AA)、骨髓病變、放化療、巨核細胞再生障礙、病毒感染等[5]。當血小板數量不足或生成能力較低時，我們通?？紤]到的原因是骨髓內巨核細胞的增殖及生長成熟是否遇到障礙，骨髓病因的診斷需要對細胞數目和形態學進行評估。血小板被破壞的常見原因主要有免疫因素和非免疫因素。其中與免疫因素相關的主要有HIV感染、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、輸血后血小板減少、周期性血小板減少等；非免疫因素引起的血小板減少主要包括：妊娠、感染、藥物引發、血管瘤-血小板減少綜合征等[6]。

在臨床檢驗中，血小板計數偏低引起血小板假性減少，主要原因可能包括冷凝集現象、血小板衛星現象、EDTA、巨大血小板、藥物因素等，以及臨床常見的高脂血癥、高血壓、糖尿病等疾病伴隨的血脂異常，導致在血細胞計數過程中發生血小板假性減少[7-8]。脾臟負責清理衰老的血小板，血小板每日約更新總量的1/10，十天左右完成一次徹底的更新[9-10]。在衰老血小板的清除過程中出現問題，則引起血細胞計數中發生血小板分布異常，常見的原因主要有肝硬化、骨髓纖維化引起的脾大等疾病。

3 免疫性血小板減少性紫癜(ITP)

ITP又被稱為特發性血小板減少性紫癜，最早在1956年被報導于美國醫學雜志，至今全球平均流行率仍然接近每十萬人有10例ITP患者[11]。這是一種與自身免疫相關的出血性疾病，具有組織器官特異性。當人身體生產抗血小板自身抗體，促使單核巨噬系統對血小板進行大量破壞，從而導致血小板減少。ITP多發于育齡期女性，并在妊娠期大概率復發，其發病率顯著高于男性患者，因此激素水平可能與ITP這種疾病密切相關[12]。另外，ITP患病人群中經常伴隨甲狀腺疾病，提示ITP與甲狀腺功能具有相關性[13]。目前普遍認為其發病機制主要涉及體液免疫、細胞免疫和氧化應激等方面。大多數ITP患者血漿中存在血小板特異性IgG抗體，能夠識別血小板和(或)巨核細胞的抗原表位，如GPⅡb-Ⅲa、 GPⅠb-Ⅸ以及GPⅠa-Ⅱa。巨噬細胞參與了對于血小板和巨核細胞進行吞噬破壞的過程[14-15]。

ITP患者通常存在T淋巴細胞亞群失衡，調節性T細胞、調節性B細胞出現免疫耐受功能缺陷，濾泡輔助性T細胞失衡等[16-19]。同時有研究發現，氧化應激參與了ITP的病理過程，ITP患者經抗氧化劑治療半年后，出血評分及血小板計數都得到了明顯改善[20]。

4 ITP的治療

2019年底，美國血液學會曾發布ITP診治指南，中華醫學會血液學分會血栓與止血學組和兒科學分會血液學組也曾出版中國的專家共識[11]，提出ITP治療的目標是提高患者血小板計數達到安全的水平，盡可能避免出血時間發生。

目前一線治療方案為糖皮質激素治療，存在一定的局限性和副作用，出現包括骨質疏松、股骨頭壞死、高血壓、糖尿病等不良反應。二線治療方案主要是各類免疫抑制劑治療，易發感染，而脾切除更伴隨許多短期和遠期并發癥的風險[11]。一項世界范圍內調查的結果顯示，ITP對健康相關生活質量(HRQoL)影響較大，71%有ITP經驗的血液學家認為患者HRQoL受到中度至嚴重損害[21]。ITP相關醫患擔憂的主要問題包括血小板計數的波動、對疾病惡化的恐懼、對突發出血和死亡的恐懼、社交和性生活方面的損害，并且希望能夠避免免疫抑制。目前，二線治療藥物血小板生成素受體激動劑(TRA)口服小分子藥物艾曲波帕在國內已經獲批。該藥物在原發性ITP老年患者的療效和安全性方面進行評估，發現TRA 對 ITP 老年患者有效，幾乎沒有出現致命的出血或其他并發癥[22]。但該研究提示，有血栓形成史的患者應謹慎使用TRA。

5 ITP與VEGF的相關性

血管內皮生長因子A(VEGFA)能夠特異性調節血管內皮細胞通透性，促進血管內皮細胞生長，許多新的研究表明，VEGFA還參與調控脂肪、腎臟、肝臟、神經等組織器官功能[23-24]。很早就有學者發現ITP與血管內皮細胞關系密切，Nakajima等研究發現，將ITP患者血清、緩解期ITP患者血清和正常人血清分別加到正常培養的血管內皮細胞中，ITP患者血清加入血管內皮細胞后，其生長能力和DNA合成能力均低于正常人和緩解期ITP患者血清[25]，提示ITP患者血管完整性受損和血管壁修復異?？赡苁茄“鍦p少的原因之一。以豚鼠抗小鼠血小板血清造模的ITP小鼠模型為研究對象，發現模型組小鼠的VEGF含量顯著降低，強的松治療組VEGF含量較ITP模型組明顯升高[26]，提示ITP模型中存在血管內皮損傷，VEGF水平較低，細胞功能受損，治療后VEGF水平顯著升高，出血癥狀明顯改善，細胞功能得到恢復。

6 展望

綜上所述，血小板減少和ITP嚴重危害全面健康和患者生活質量，ITP自發緩解者數量微乎其微，ITP還具有一定危險性，患有重度ITP血小板減少的兒童會有一定概率出現顱內出血死亡。激素治療或脾切除，但有1/3的患者治療后未見效果，臨床上急需精準靶向ITP治療的藥物或療法。VEGF參與ITP發生發展過程，其中的機制還有待更細致和有針對性的研究。在ITP早期診斷的患者中，圍繞VEGF靶點進一步研究VEGF及其受體參與調控ITP疾病發生和進展的機制，對于血小板減少癥的治療具有重要意義。