基于機體免疫探討調和營衛法對脊柱結核的治療意義*

范 凱，彭斯偉，宋 敏，王 凱，鞏彥龍

(甘肅中醫藥大學中醫臨床學院, 甘肅 蘭州 730000)

脊柱結核是結核分枝桿菌經肺外感染后以血行傳播為途徑、以破壞椎體結構和影響其正常功能為表現的一種繼發性感染性疾病。脊柱結核具有發病隱匿的特點，一般在病程的中后期才表現出明顯的臨床相關癥狀，導致了該病在治療方面的延誤及難愈。機體免疫系統功能的強弱決定了機體對疾病的抵御能力。脊柱結核的發病機制與機體的免疫機制關系密切，而脊柱結核在該方向的相關研究還存在不足。中醫學認為，機體抵御外邪的能力受到營衛之氣盛衰的影響，以營氣為物質基礎、協同衛氣得以發揮防御作用是機體抵御外邪的關鍵所在。調和營衛法是在此理論基礎上形成的治療方法，可有效地避免外邪對于機體的侵襲與損害。調和營衛法既是中醫治療的特色理念又是構建機體防御功能的方法，與機體的免疫機制聯系緊密。筆者以機體的免疫機制為紐帶，通過對脊柱結核致病靶點與調和營衛法治療靶點所產生共同效應機制的探討，意在將中醫方法的有效性借以西醫學的科學性進行佐證，從而找到中醫理論認識與西醫學機制研究之間的橋梁，為中醫藥治療脊柱結核的相關研究奠定基礎。

1 概 述

1.1 西醫學概述

結核分枝桿菌的侵襲是脊柱結核發生的主要因素。世界衛生組織的統計數據表明，在全球范圍內結核病患者總數已有約15億，結核病已成為單一感染致死率最高的傳染性疾病[1]。在我國，結核病的發病率約為61/10萬人，骨關節結核是結核分枝桿菌肺外感染最常見的表現形式，占結核患者總人數的1%～4.3%[2]。脊柱骨中骨松質含量豐富、血液供養充足，為結核分枝桿菌的隱匿繁殖提供了良好的生存條件，因此脊柱結核的發病率約占骨關節結核總數的50%。結核分枝桿菌通過對椎體周圍組織的逐步破壞而表現出以局部疼痛、寒性膿腫形成、骨壞死、竇道形成、脊柱功能受損為主的一系列進行性臨床癥狀。近年的臨床數據顯示，脊柱結核的發病總數已得到了有效控制，但好發人群的區間跨度在不斷擴大——在傳統認識中多發于兒童的基礎上，老年人的發病率逐年增高，因此，老年人逐年增高的脊柱結核發病率及其對生活質量的嚴重影響受到了研究者的關注[3]。

1.2 中醫學概述

中醫學對脊柱結核的認識早在《靈樞·刺節真邪》中就有描述，后多以“骨疽”“流注”命名，直至《外證醫案匯編》一書中正式記載為“流痰”，亦稱作“骨癆”，并根據不同的發病部位而分別命名：如發生于脊背部稱為龜背痰。該病可因稟賦不足、氣血虧虛使癆蟲侵襲，化寒而匿，陰寒濁痰凝于筋骨，阻礙經絡氣血而發病。機體在發病時處于氣血不足、衛陽不固的狀態，故脊柱結核初期表現為“陰盛則寒”的病機特點，而后隨著病勢的不斷加劇出現熱盛化火、破血傷肉、化膿腐骨的病癥[4]，最終導致三陰不足、氣血損耗、竇道易成不易收的臨床結局。從發病人群的角度分析，幼兒的生理特點表現為肺、脾、腎三臟不足，而老年人由于年老體衰、臟腑功能虛損而致營氣不足、衛氣不固，兩者皆是抵御外邪較弱的群體，為結核分枝桿菌的感染提供了有利的內環境。

2 治療研究進展

2.1 治療現狀

目前，脊柱結核的治療方法可分為藥物治療和手術治療。藥物治療主要是抗結核藥物的使用和針對全身癥狀的對癥治療。手術治療以清除病灶、緩解疼痛、避免神經損傷、保證脊柱的正常功能及形態為目的[5]。由于脊柱結核是肺外結核的局部癥狀表現，對體內結核分枝桿菌的有效治療是脊柱結核的核心治療原則[6]。在治療方案的選擇上，推薦使用利福平、異煙肼，同時聯合其他一線抗結核藥物，治療周期9個月[7]。手術治療起初作為藥物治療的輔助療法，目的在于清除局部病灶；隨著影像檢查技術的成熟運用，手術技術得到長足的發展及提高，相繼產生了植骨融合、釘棒固定的手術方法，并在臨床上達到了較好的治療效果[8]。目前，經后入路病灶清除、椎體間植骨融合釘棒內固定術因療效及預后的優勢在臨床上運用較為廣泛[9]。此外，微創手術相比于傳統手術具有安全性高、精準性強等優點，但其硬件技術需求過高、遠期療效不確定等問題還亟待解決[10]。因此，應針對患者的個體差異，結合病灶的大小與部位來綜合考慮手術治療方案[11]。

2.2 對當前治療的思考

目前，脊柱結核的治療主要以緩解臨床癥狀為目的，雖能顯著改善病情，但此著重于“以癥論病”的方法在預后防護上存在不足。相關研究顯示，脊柱結核的藥物治療已可使大多數的患者達到治愈的狀態[12]。手術治療的選擇標準主要由椎體形態及脊髓功能的受損程度來決定[13]，而脊柱結核的術后復發率高達20%[14]。對于手術治療的患者，抗結核藥物的使用仍需要貫穿全程的治療時間窗[15]。對耐藥性結核分枝桿菌的研究發現，它的Mpa基因可避免巨噬細胞對其氧依賴類型的殺傷，并使其對多種抗結核藥物產生不同程度的耐藥性[16]。耐藥結核病與耐多藥結核病的發病率分別為21%[17]和7.1%[1]。結核分枝桿菌的“內化”作用、長期大劑量抗結核藥物的使用抑制了成骨細胞生長并加速了其凋亡[18]。以上因素使抗結核治療在臨床中受到限制。此外，結核分枝桿菌具有的免疫逃逸功能使其能在已符合臨床治愈標準的患者體內長期隱匿，因而對其徹底清除才是脊柱結核治療的最終目的。

3 調和營衛法與脊柱結核治療的聯系

3.1 調和營衛法與機體免疫的聯系

“營衛”一詞首現于《黃帝內經》。“營”原意為壘土而居，軍隊環繞四周的場景。“衛”原意指城池被包圍的狀態，引申為保衛、護衛的意思[19]。營氣的功能在于傳輸精氣而滋養臟腑。《素問·痹論篇》云：“榮者，水谷之精氣也，和調于五臟，灑陳于六腑，乃能入于脈也。”衛氣的功能表現為抵御外邪。因此，《素問·痹論篇》曰：“衛者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹。”營衛的正常運轉決定了機體抵御邪氣能力的強弱。西醫學認為，機體抵御外界微生物侵襲的能力是由免疫力決定的。當機體受到外界細菌或病毒的侵襲時，免疫細胞會激活免疫防御機制對其進行清除以確保各組織、器官的正常功能。調和營衛法的治療功能與免疫系統的作用有相似之處。研究表明，營氣的物質表達近似于糖類、脂肪、蛋白質這些維持機體代謝的營養物質，衛氣的物質表達則類似于巨噬細胞、T細胞、白細胞等具有免疫防御功能的細胞[20]。通過研究衛氣運行的規律發現，其在時間相上與機體免疫系統的強弱表達具有一致性[21]。衛氣具有“熏于肓膜，散于胸腹”的分布特點，其中所描述的區域部位與胸腺的所在位置基本相符，而胸腺是T細胞分化成熟并產生免疫效應的主要場所。西醫學通過神經-內分泌-免疫網絡學說揭示了中醫藏象理論中的科學含義，從結構及功能兩方面說明了兩者之間的緊密聯系[22]。近年來，隨著代謝免疫學研究的不斷深入，有研究[23]表明細胞營養代謝水平的高低決定著機體免疫防御效能的強弱，這為營氣和衛氣作用機制的現代化研究提供了更為充足的論證支持。

3.2 脊柱結核與機體免疫的聯系

在結核分枝桿菌以氣溶顆粒的形式入侵肺部后，存在于肺泡內的巨噬細胞還未被活化，只能依靠釋放大量的炎癥因子來促進單核細胞的聚合而產生固有免疫來對抗結核分枝桿菌，進行部分清除。在炎性反應的過程中，隨著免疫應答的不斷激活，適應性免疫機制的啟動使得效應T細胞開始生成并活化巨噬細胞對結核分枝桿菌進行徹底的消滅。然而，這只是理想狀態下，機體對結核分枝桿菌的完全清除。實際上，在巨噬細胞活化后會釋放出具有強烈炎性反應、高效殺傷能力的M1型活化細胞和具有阻礙病菌生長、促進機體組織修復的 M2型活化細胞[24]。兩者在功能上相互拮抗并同步發生。結核分枝桿菌中所含有的Pup-蛋白酶體系統可逃避宿主對其的免疫監視和殺滅，這正是結核分枝桿菌能在機體內非生長時期存活的關鍵因素[25]。此外，結核分枝桿菌中含有的脂多糖可使菌體產生免疫耐受而避免巨噬細胞的殺傷[26]。結核分枝桿菌亦可通過對巨噬細胞核基因的重新編碼使其防御功能失效，并為寄宿在巨噬細胞內的結核分枝桿菌提供了更適宜生存的微環境[27]。這些對機體免疫的負調控作用阻礙了結核分枝桿菌的徹底清除，導致少量的結核分枝桿菌得以在巨噬細胞內長期寄宿，并經血行傳播到椎體處呈靜止隱匿狀態。當機體的免疫功能下降或出現障礙時，結核分枝桿菌將會再次大量繁殖聚集，突破M2型細胞所產生的纖維包膜后形成具有毒力的病灶，致使脊柱結核臨床癥狀出現。

3.3 調和營衛法對脊柱結核治療作用的探析

在脊柱結核的發病過程中，巨噬細胞擁有宿主細胞和靶細胞的雙重身份，最主要的功能是免疫防御的表達，因此，維持巨噬細胞的功能穩定是防治脊柱結核的關鍵[28]。調和營衛法在臨床運用中主要以桂枝湯及玉屏風散加減方為代表。劉瑩[29]的研究表明，桂枝湯對巨噬細胞參與的非特異性免疫和淋巴細胞參與的細胞免疫具有促進作用。李曉波[30]在實驗中發現，桂枝湯可對氣虛小鼠模型的多項免疫指標產生正向調控的效果。袁曉雯[31]發現，桂枝湯可增強巨噬細胞的活化作用。戰曉玲等[32]的實驗結果表明，桂枝湯對肺巨噬細胞免疫效應的表達有著顯著地提高作用。玉屏風散作為調和營衛法中以固衛氣為治則的代表方劑同樣能實現對機體免疫功能的正向調控，通過對巨噬細胞活化功能的增強及免疫抑制調節的改善而顯現出減毒增效的治療優勢[33]。上述研究表明，調和營衛法可通過對巨噬細胞、淋巴細胞的正向調節來增強機體的免疫功能。此為調和營衛法在脊柱結核治療中的可行性提供了理論依據。

4 小 結

目前，關于脊柱結核藥物治療的合理性及手術治療的精益性還在不斷的深入研究中。調和營衛法是中醫整體觀念的具體表現。中醫學具有形而上的哲學思想，能通過對疾病表象的觀察來深化對疾病發展進程的認識，通過在疾病認識方面的升華來強化疾病在不同臨床發展階段的治療效果，最終達到“治病求本”的目的[34]。現代網絡藥理學的研究表明，在治療疾病的過程中，中藥通過其有效成分產生的多靶點協同調控機制已被證實，對結核分枝桿菌的抑制作用效果顯著[35]。在藥物的安全性方面，中藥對耐藥性結核分枝桿菌的治療展現出了雙向調節的積極作用[36]。面對當前脊柱結核臨床治療發展的瓶頸，西醫學對脊柱結核的認識已開始聚焦于免疫學方向的相關研究，但該方向的中醫藥研究仍較為匱乏[37]。在此背景下，探討調和營衛法對機體免疫防御的增益作用，可為脊椎結核的預防治療提出新的理念方法，從而激發出中醫藥在脊柱結核防治中的運用價值。