年齡因素對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者化療耐受性的影響

王兆陽

武威職業(yè)學(xué)院附屬中醫(yī)院內(nèi)四科，甘肅 武威733000

2015年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了首篇概述全球癌癥發(fā)病情況的報(bào)告，提出2012年中國癌癥新增病例和死亡人數(shù)分別占全球相關(guān)總量的21.9%和26.8%，均居世界首位。《2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)》［1］顯示2015年我國平均每天確診近12000新增癌癥病例、7500人死于癌癥。2017中國城市癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告顯示我國每天約有1萬人確診癌癥，到85歲時(shí)患癌累積風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%。中國惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率排第一位的是肺癌。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌發(fā)病率的85%［2］。美國國立癌癥研究所流行病學(xué)監(jiān)測結(jié)果報(bào)告：NSCLC在65歲以下人群的發(fā)病率是20.2/10萬，而65歲以上為306.1/10萬。可以說NSCLC是一種老年性疾病［3］。大部分NSCLC在確診時(shí)已為晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，化療成為臨床主要治療手段。青年肺癌患者各系統(tǒng)處于相對(duì)平衡狀態(tài)，機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答等與老年人有明顯不同［4］，其合并基礎(chǔ)疾病較少，可耐受更積極的綜合治療［5］。有研究表明青年肺癌患者化療后并發(fā)癥較少，化療周期較老年患者更長，大多數(shù)能完成足夠的化療周期，且患者及家屬治療態(tài)度積極［6-7］。老年人器官功能衰退，化療潛在的毒性危險(xiǎn)可能增加，對(duì)老年NSCLC患者實(shí)施化療方案是臨床醫(yī)生面對(duì)的重要課題之一。

1 老年患者藥物代謝特點(diǎn)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為年齡超過40歲后腎小球?yàn)V過率每年減少1 mL/min［8］。腎小管分泌能力、重吸收率降低，腎血流量減少，使其調(diào)節(jié)電解質(zhì)、酸堿平衡及排泄代謝產(chǎn)物的功能下降，主要經(jīng)腎臟代謝的藥物毒性增加。老年人心輸出量減少，冠狀動(dòng)脈灌注量下降，心肌氧利用率、收縮力降低，耐缺氧能力減弱，加之外周血管阻力增加，各種負(fù)荷所致心血管系統(tǒng)反應(yīng)的恢復(fù)時(shí)間延長［9］。老年人胃血流量減少，胃排空延遲，腸道吸收能力下降影響藥物吸收，胃黏液和碳酸氫鹽分泌減少，胃黏膜保護(hù)機(jī)制受損，導(dǎo)致胃腸炎風(fēng)險(xiǎn)上升［10］。老年人肝血流量減少，肝臟代謝藥物的能力降低，與肝臟代謝緊密相關(guān)的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)活性降低，致藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)增加［11］。機(jī)體隨年齡增加致脂肪組織增多、水分減少，藥物在體內(nèi)分布量發(fā)生變化。機(jī)體含水量減少，造成水溶性藥物在體內(nèi)的藥物濃度上升，脂肪組織增多使脂溶性藥物在脂肪內(nèi)蓄積增加，藥物副作用增加［12］。尤其是隨著細(xì)胞增殖與骨髓儲(chǔ)備的減少，化療產(chǎn)生的骨髓抑制、感染等風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

2 老年NSCLC患者化療毒副作用的相關(guān)研究

2.1 造血系統(tǒng)毒性一些臨床研究［13-15］表明老年NSCLC患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制的幾率與非老年患者無明顯差異。然而有研究［16］顯示NSCLC患者接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療時(shí)老年患者出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應(yīng)更為明顯。郭洪斌等［17］在MEDLINE檢索篩選出1997—2007年間國外公開發(fā)表的7篇文獻(xiàn)，將年齡作為暴露因素進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示雖然老年NSCLC患者雖然能夠耐受多數(shù)化療毒性，但是≥70歲NSCLC患者白細(xì)胞減少的發(fā)生率高于＜70歲患者，應(yīng)引起重視。GRIDELLI［18］回顧性分析了PARAMOUNTⅢ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)≥70歲的非鱗癌NSCLC老年患者在誘導(dǎo)治療后接受培美曲塞維持治療出現(xiàn)3/4級(jí)貧血和中性粒細(xì)胞減少的幾率更高，提出造血系統(tǒng)毒性是老年人終止化療的最主要原因。宋作順等［19］觀察了65例年齡≥70歲的老年晚期NSCLC患者，行吉西他濱或多西他賽一線單藥化療方案后發(fā)現(xiàn)有并存疾病的患者3或4級(jí)造血系統(tǒng)毒性發(fā)生率顯著升高，認(rèn)為一般狀況良好且無并存疾病的老年患者可能耐受雙藥化療，但有嚴(yán)重并存疾病的老年患者單藥化療也有較大風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)支持治療。

2.2 非造血系統(tǒng)毒性CHANDRA等［16］回顧性分析由TAX326研究組聯(lián)合28個(gè)國家進(jìn)行的大型多中心Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，提出年齡≥65歲的晚期老年NSCLC患者接受化療后，相比年齡＜65歲的患者出現(xiàn)乏力、疼痛等化療毒性的幾率有輕度增加，但總體上可耐受且表現(xiàn)出相同的生存獲益。COSTA［20］納入419例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，觀察≥70歲和＜70歲NSCLC患者接受順鉑/卡鉑+長春瑞濱化療方案后的毒副作用，發(fā)現(xiàn)兩組患者惡心嘔吐、乏力、神經(jīng)毒性等化療不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提出臨床雖然會(huì)選擇身體狀況相對(duì)較好的老年NSCLC患者進(jìn)行化療，但仍認(rèn)為老年患者對(duì)含鉑化療方案具有良好的耐受性。

3 老年NSCLC患者化療用藥的相關(guān)研究

有學(xué)者提出單純的年齡因素不應(yīng)作為是否選用化療方案的依據(jù)［21］，但NSCLC患者接受化療的可能性仍隨著年齡的增長而減少［22-23］，1項(xiàng)荷蘭研究統(tǒng)計(jì)分析了1989—2009年間NSCLC患者不同年齡段治療方式的變化及其對(duì)生存期的影響，發(fā)現(xiàn)年齡＜75歲的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者接受新輔助化療的比例大幅度提升，但年齡≥75歲的患者幾乎不使用新輔助化療；年齡≥75歲的Ⅲ、Ⅳ非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用放化療的比例自2000年上升明顯，但也僅占20%左右，認(rèn)為年齡、伴隨疾病仍是臨床應(yīng)用放化療的障礙。目前臨床對(duì)于老年NSCLC患者多采用減量化療或單藥化療模式。歐陽艷等［24］回顧性分析了76例老年及非老年NSCLC患者接受化療的的臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示非老年NSCLC患者較多使用了雙鉑方案，而老年NSCLC患者更多使用了單藥和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。另有研究［25］回顧性分析了127例老年晚期NSCLC患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)70～74歲的患者較多聯(lián)合順鉑治療，而≥75歲組以聯(lián)合非順鉑為主，這些改變可能是考慮到順鉑或者聯(lián)合化療對(duì)老年患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)有關(guān)，可見對(duì)于合并重度并發(fā)癥的患者應(yīng)采用個(gè)體化治療方案。吳慧娟等［26］根據(jù)年齡將60～80歲的100例晚期NSCLC患者設(shè)為觀察組，將50～59歲的100例晚期NSCLC患者設(shè)為對(duì)照組，觀察組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，對(duì)照組采用蓋諾聯(lián)合順鉑方案，發(fā)現(xiàn)觀察組毒副反應(yīng)明顯高于對(duì)照組，認(rèn)為老年NSCLC患者對(duì)化療藥物耐受力下降是其主要原因，結(jié)合老年NSCLC患者身體狀況，建議順鉑的劑量可降低三分之一以減少毒副反應(yīng)。呂春霞等［27］亦強(qiáng)調(diào)要根據(jù)患者的個(gè)體情況調(diào)整藥物劑量，老年患者化療藥物需適當(dāng)減量。

4 中醫(yī)學(xué)對(duì)老年晚期NSCLC患者化療的認(rèn)識(shí)

4.1 對(duì)化療耐受性的認(rèn)識(shí)《素問·上古天真論篇》中以女子七歲、男子八歲為律記載了不同年齡段人體生理機(jī)能的相應(yīng)變化。《靈樞·衛(wèi)氣失常》篇指出“人年五十已上為老”；《靈樞·天年》篇曰：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始減，目始不明。六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血?dú)庑付瑁屎门P。七十歲，脾氣虛，皮膚枯。八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤。九十歲，腎氣焦，四藏經(jīng)脈空虛。百歲，五藏皆虛，神氣皆去，形骸獨(dú)居而終矣。”表明隨著年齡增長，老年人臟腑功能逐漸衰退。朱丹溪《格致余論·養(yǎng)老論》云：“人生至六十、七十以后，精血俱耗，平居無事，已有熱證。何者？頭昏，目眵，肌癢，溺數(shù)，鼻涕，牙落，涎多，寐少，足弱，耳聵，健忘，眩運(yùn)，腸燥，面垢，發(fā)脫，眼花，久坐兀睡，未風(fēng)先寒，食則易饑，笑則有淚，但是老境，無不有此。”［28］詳細(xì)描述了人到六七十歲以后的衰老表現(xiàn)，老年人抗病能力差，易受外邪侵襲。老年癌癥患者接受化療“藥毒”可能會(huì)加劇正氣、精血損傷。

4.2 正邪理論對(duì)化療用藥的認(rèn)識(shí)肺癌屬中醫(yī)“肺積”“積聚”“咳嗽”“息賁”等范疇。《難經(jīng)》曰：“肺之積，名曰息賁，在右脅下腹大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅。”［29］《雜病源流犀燭》曰：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰為食為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊。”［30］可見肺癌是一種正虛為本、邪實(shí)為標(biāo)，全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病。化療在中醫(yī)理論中屬“以毒攻毒”“藥毒”“攻法”范疇。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言“大毒治病，十去其六”和“大積大聚，衰其大半而止，滿實(shí)中有積氣，大毒之劑尚不可過，況虛中有積者乎？”化療屬大毒治病，應(yīng)注意攻邪有度，以防傷正，肺癌患者為“虛中有積者”，年老體虛之人不耐攻伐，不可攻邪太過。《瘟疫論·老少異治論》曰：“凡年高之人，最忌剝削。”［31］不比少年氣血生機(jī)其捷，其氣勃然，但得邪氣一除，正氣隨復(fù)。所以老年慎瀉，少年慎補(bǔ)，何況誤用也”這不僅說明年齡不同用藥應(yīng)有差別，而且“老年慎瀉”，老年患者使用化療這種“藥毒”也應(yīng)慎重。張從正《儒門事親》曰：“若人年老衰弱，有虛中積聚者，止可五日一服萬病無憂散。故凡積年之患，豈可一藥而愈？即可減而去之。”［32］提示年老體弱者應(yīng)逐漸祛邪，且用藥需減量。

5 中醫(yī)藥提高老年NSCLC患者化療耐受性的相關(guān)研究

許多臨床試驗(yàn)［33-35］提示晚期NSCLC患者采用益氣養(yǎng)陰、溫陽補(bǔ)腎等中藥配合化療的治療手段，可不同程度提高患者對(duì)化療的耐受性，減輕毒性反應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合取長補(bǔ)短，達(dá)到更好的治療效果。胡志萍等［36］觀察了60例年齡在60～74歲的晚期NSCLC患者，應(yīng)用補(bǔ)腎填精補(bǔ)髓中藥配合化療組和單純化療觀察組各30例，治療3個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)觀察組能明顯對(duì)抗化療所致白細(xì)胞、血紅蛋白的減少，認(rèn)為補(bǔ)腎填精補(bǔ)髓中藥能減輕化療所致骨髓抑制，提高老年NSCLC患者對(duì)化療的耐受性。陳嘉璐等［37］納入平均年齡為（61.44±5.16）歲證屬肺脾陽（氣）虛型、氣陰兩虛型的晚期NSCLC化療患者50例，治療組化療前3天以及化療結(jié)束后4天服用溫陽益髓方（四逆湯+菟絲子、補(bǔ)骨脂）對(duì)比單純化療組，結(jié)果治療組患者白細(xì)胞較對(duì)照組上升，且患者神疲乏力、少言懶語、面色白、食欲減退等癥狀也明顯改善（P＜0.05）。提示溫陽療法不僅具有保護(hù)骨髓的作用，同時(shí)也進(jìn)一步印證了“陰陽互根”“陽中求陰”理論的科學(xué)性。而中藥注射液諸如鴉膽子油可降低NSCLC患者化療后骨髓抑制的發(fā)生率［38］，康艾注射液可降低化療造血系統(tǒng)毒性并減少惡心嘔吐的發(fā)生率［39］。劉杰等［40］通過分析國內(nèi)外相關(guān)研究成果，總結(jié)中醫(yī)治療老年肺癌的思路與方法，強(qiáng)調(diào)老年肺癌患者應(yīng)用含鉑聯(lián)合化療方案時(shí)中醫(yī)治療以扶正為主，達(dá)到增效減毒的目的；對(duì)于體力狀況一般，或80歲以上的高齡患者在接受單藥化療時(shí)，中醫(yī)治療以扶正祛邪兼顧，既可減少化療劑量，又能減輕化療毒性，達(dá)到同樣療效并提高化療完成率。

6 總結(jié)與展望

老年NSCLC患者，尤其是高齡患者是否應(yīng)該接受化療仍然存在爭議，目前臨床實(shí)踐比例較低，醫(yī)生、家屬及患者本人對(duì)其能否耐受化療毒性仍存在懷疑。腫瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)研究納入的老年患者普遍較少，而年齡相關(guān)性試驗(yàn)又以回顧性研究為主，缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)的有力證據(jù)，將來需要更多高質(zhì)量研究為臨床實(shí)踐提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。含鉑兩藥一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療效在晚期NSCLC中似已達(dá)到平臺(tái)期，分子靶向治療是目前熱點(diǎn)治療，但定位其治療地位、規(guī)范使用仍需進(jìn)一步研究。中醫(yī)藥在支持患者順利完成化療療程、增強(qiáng)療效、減輕毒副反應(yīng)、改善生活質(zhì)量等方面具有重要意義與廣闊前景，如何更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在老年NSCLC患者化療過程中的優(yōu)勢，仍待臨床進(jìn)一步探究與完善。