中醫藥調節腸道微生態的機理探討

任小軍，陳 英

1新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆 烏魯木齊830000；2新疆維吾爾自治區昌吉回族自治州中醫醫院

人體腸道中含有數量巨大的微生物，有研究表明其數量是人體細胞總和的10倍以上，具有強大的生理功能［1］，其直接參與人體的消化、吸收、能量供應、物質代謝、免疫調節、抗病等諸多方面［2］。生理狀態下其數量、結構維持相對穩態，與宿主之間進行物質、能量、信息的交流［3］，腸道微生態一旦失衡，人體將會產生疾病。口服中藥是臨床使用最多的給藥方式，其不可避免地與腸道微生物發生相互作用。或是藥物被腸道微生物代謝，其活性發生相應改變；或是腸道微生物原有生態在藥物的作用下被打破而重新建立新穩態［4-6］。

目前越來越多的研究從理論、動物、臨床試驗等方面證實中醫與腸道微生態之間具有相關性，某些單味中藥或復方制劑對腸道菌群具有調節作用。本文將對近年來有關中醫藥調節腸道微生態的作用機制作一綜述。

1 理論研究

中醫藥博大精深具有獨特的理論體系，其整體觀念、陰陽學說、正邪理論等多方面涉及到與腸道微生態相關的內容。

1.1 整體觀念與微生態整體觀念是中醫學的理論支柱之一，不僅表示人體是一個統一的整體，且人與自然、社會也是有機統一體。《黃帝內經》中記載，人類應順應自然界四時陰陽變化，否則將會出現“夏為寒變”“秋為痃瘧”“冬為飧泄”“春為痿厥”等病變。同樣，四時變化對腸道微生態的影響導致腸道菌群在氣候變化時產生中、低級別的炎癥反應，而這中低級別的炎癥反應可促進過敏性疾病的發展［7-8］。人體與微生物之間，人體與外界環境之間必須維持相對穩定的平衡，這種微生態平衡一旦被打破就會導致疾病，這種微生態理論與“天人相應”的中醫整體觀密切相關。

1.2 陰陽學說與微生態陰陽學說是中醫學重要的理論基礎和指導思想，是中醫學認識疾病、防治疾病的根本規律的學說。在生態學中可將陰陽學說解釋為微生態平衡，既正常微生物群所具有的立體交叉網絡結構所體現出的物質、能量、基因流動的動態平衡［9］。微生態學認為微生態失衡是生物致病的本質［10］，由此看出中醫的陰陽學說與微生態理論極其相似。

1.3 正邪理論與微生態中醫學認為人體對外界環境的適應、抵御及人體康復能力稱為正氣，而將一切致病因素統稱為邪氣。在疾病的發生發展過程中，機體的抵御能力與致病因素之間相互斗爭，從而產生邪正盛衰的相互變化，這與現代醫學的免疫功能極其相似，且有研究表明中醫理論的正氣包括現代免疫理論的“免疫防御”“免疫自穩”和“免疫監視”等內容［11］。人體維持正常的腸道微生物的數量、種類、結構的穩定即為正氣，而病原微生物、外來的抗體物質和免疫失調產生的抗體物質則為邪氣［12］。因此微生態的平衡與否決定著是否發病，相應的治則不應為單純抑菌、殺菌，而應該調節菌群結構，使菌群發揮生物拮抗作用，祛除致病菌，這與中醫學的“扶正理論”不謀而合［13］。

2 實驗研究

2.1 調節益生菌與致病菌的比例益生菌與致病菌維持一定的比例是保證消化系統生態穩定的前提，單一菌種的過度增殖或減少導致其比例失調，可導致疾病的發生［14］。有研究表明，中醫藥通過保護胃腸道黏膜屏障、促進益生菌的生長和抑制病菌的繁殖，從而起到維持胃腸道微生態平衡的作用［15］。劉雷蕾等［16］通過研究貞芪湯對結腸炎相關癌癥（CAC）腸道細菌豐度及構成的影響，發現灌胃貞芪湯14天后小鼠腸道細菌豐度增加，且其細菌結構主要為益生菌，可見貞芪湯可通過增加腸道益生菌的數量、抑制致病菌的數量而發揮抗癌作用。王文寧等［17］同過研究不同劑量蔓菁對小鼠糞樣中腸道菌群和短鏈脂肪酸的影響，分別在干預第0、7、14天收集無菌糞樣，用平板計數法檢測腸道菌群數量，結果顯示蔓菁可以增加腸道益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌的數量，減少中性腸球菌和致病產氣莢膜桿菌的數量。GUO等［18］通過研究紅參、薏苡仁Semen Coicis對腸道菌群結構及潰瘍性結腸炎的影響，結果表明，紅參在促進乳酸桿菌生長的同時抑制了大腸桿菌的生長，而薏苡仁可增加腸道中乳酸桿菌和大腸桿菌的數量從而緩解潰瘍性結腸炎。ZHANG等［19］研究發現健脾益氣類中藥方劑，例如參苓白術散具有提高宿主腸道益生菌分度，抑制LPS誘導炎癥生成的作用。賀璐等研究發現，四磨湯可促進脾虛便秘小鼠腸道菌群對能量、氨基酸及核苷酸的代謝，同時對功能基因跨膜運輸也起到了積極作用，從而使便秘得到緩解［20-21］。白冰瑤等也通過動物實驗發現，紅棗膳食纖維灌胃14天，可顯著降低小鼠腸道內產氣莢膜桿菌、腸桿菌和腸球菌數量，同時促進雙歧桿菌、乳酸桿菌的增殖［22］。有研究表明脾胃濕熱型腹瀉患者腸道需氧菌較正常人增加，而雙歧桿菌、消化球菌、乳桿菌等厭氧菌較正常人有所下降［23］。更有學者研究表明清熱利濕類中藥通過抑制腸道有害菌群的繁殖來調節腸道菌群結構從而發揮治療作用，其作用靶點可能是腸道微生態［24-25］。但也有研究表明C57BL/6J小鼠灌服黃連素（200 mg/kg）后可造成厚壁菌門與擬桿菌門微生物數量減少，提示該劑量的黃連素可造成小鼠腸道菌群紊亂［26］，后續有報道證實在體外條件下黃連素確實可以強烈抑制乳酸桿菌生長。羅海燕等也通過動物實驗發現高劑量的黃芩苷［100 mg/（kg·d）］可減少小鼠腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌的比例，從而造成腸道功能紊亂［27］。譚俊青等通過對比不同劑量的黃連解毒湯對小鼠腸道菌群的影響，發現低劑量黃連解毒湯可改善小鼠腸道菌群紊亂，而高劑量則表現為益生菌的比例下降、發生細菌移位、且伴隨有淋巴細胞數量減少，絨毛萎縮脫落等現象［28］，證明中藥對腸道菌群的調節具有量-效、量-時的不同。

2.2 恢復腸道微生態物種的多樣性腸道微生物的的種類具有多樣性，某一種微生物的過度增殖或另一種微生物的過度被殺滅都會導致機體微生態失衡而致病［29］。有研究表明四君子湯對多種原因誘導的腸道微生態失衡具有良好的調節作用，可提高雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量并且恢復腸道微生態的多樣性，從而改善脾虛、氣虛等癥狀［30-31］。舒青龍等［32］通過動物實驗證明溫中健脾類方劑理中湯可增加抗生素相關性腹瀉小鼠腸道菌群結構的多樣性。雷春紅等［33］研究中藥溫腎健脾方對脾腎陽虛型結腸腺瘤性息肉患者腸道菌群結構及其多樣性時發現，溫腎健脾中藥可使厚壁菌門的相對豐度明顯上升，擬桿菌門、綱、目、科、屬的相對豐度明顯下降，普雷沃氏菌科、屬的相對豐度下降超過1倍以上，梭菌綱、目、Blautia菌屬及瘤胃菌科的相對豐度明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），從而得出結論，溫腎健脾方可改變腸道菌群的結構，使其更接近于健康人的腸道菌群結構。此外吳云等［34］學者研究發現，苦寒類中草藥對腸道菌群生理、病理學結構有調節作用，從而維持腸道菌群的多樣性和腸道微生態的穩定。

綜上所述，寒熱溫涼等多種性味中草藥均可發揮維持腸道菌群多樣性的作用，其主要機制可能與調節有益菌與有害菌的比例，使其更接近健康人群的腸道菌群結構相關。

2.3 保護腸黏膜屏障功能，防止細菌移位正常菌群在人體某一特定部位黏附、定植、繁殖形成一層“菌膜屏障”抵御外源微生物的定植以維護人體健康［35］。中藥可調節腸道菌群以維持腸黏膜的屏障功能。CHANG等［36］通過動物實驗表明靈芝提取物可抑制高脂飲食小鼠腸道硬壁菌門、擬桿菌門菌種的生長、減少內毒素血癥的發生，保護腸壁屏障功能的完整性。劉思穎等［37］通過探討黃芩苷對高脂血癥模型代謝炎癥及腸道菌群的調節作用，發現黃芩苷可降低血清IF-6、TNF-α內毒素水平，降低脫硫弧菌屬Desulfvoibrio細菌的數目，且低劑量黃芩苷可抑制革蘭氏陰性菌的比例，可見黃芩苷可通過調節腸道菌群結構，減少內毒素入血及炎癥因子的分泌從而調節腸道微生態平衡。SCHWIERTZ等［38］研究發現鮮生地黃、乳果糖在調節腸道菌群方面有一定作用，腸道黏膜菌群失調是腸屏障破壞的主要原因，臨床應用鮮生地黃可增加益生菌的數量，改善腸道微環境，從而促進腸黏膜生物屏障恢復。歐陽榮鍵等［39-40］通過研究參芪花粉片對胃黏膜損傷的保護機制，測定參芪花粉片對大鼠小腸黏膜厚度改變、腸上皮細胞凋亡、腸道細菌移位情況，檢測血清和小腸TNF-α和IL-6水平，以及TLR4 mRNA表達水平，發現參芪花粉可減輕腸黏膜損傷，增加黏膜厚度，減少移位細菌，降低TNF-α和IL-6水平，可見參芪花粉片可通過調節腸道菌群改善細菌移位，減少炎癥因子的分泌而保護胃腸道屏障功能。此外張鈮雪等［41］研究表明，活血化瘀類中藥對腸道屏障有一定的正向扶植作用，同時對于腸道菌群的多樣性和豐度也有所影響。

綜上所述，中醫藥可通過調結腸道菌群結構、降低血清內毒素水平、減輕炎癥因子等多種因素發揮腸黏膜的屏障保護作用。

3 展望

中醫藥與腸道微生態的研究是目前研究的熱點。研究發現，中藥可通過直接調整腸道微生態結構而發揮治療作用，或通過與腸道菌群的相互作用而影響其吸收、分布、代謝等環節從而發揮治療作用。其深入、系統的研究有助于闡明中醫藥發揮臨床療效的現代作用機制，揭示中醫復方的配伍規律，更好地推動中醫藥現代化，加速中醫藥的國際化進程。

但是目前有關中醫藥對腸道菌群的調節多集中在中藥可增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道益生菌的數量，減少腸球菌、大腸桿菌等機會致病菌的數量，調整B/E的比例方面，且就中草藥對腸道菌群影響的量-效、量-時的研究較少，缺乏對其作用機制的深入研究報道。今后的研究可更多地傾向于明確中醫藥對腸道菌群調節的機制，闡釋中藥直接作用于腸道菌群或是通過調整腸道功能而達到調節腸道微生態的平衡，進而探討腸道微生態的中醫本質，為中醫藥調節腸道微生態提供有力證據。