中醫藥治療阿霉素心臟毒性研究進展*

李菁浩，楊冬梨，李 琳，徐宗佩，李玉紅△

1天津中醫藥大學，天津300193；2天津中醫藥大學中醫藥研究院；3天津市中藥藥理學重點實驗室；4方劑學教育部重點實驗室

隨著腦卒中與冠心病死亡率的下降，癌癥已成為阻礙期望壽命增長的主要疾病之一［1］。根據國際癌癥研究機構估算2018年預計全球約有1810萬新增癌癥病例和960萬癌癥死亡病例［2］。其中中國占全球該年癌癥發病率和死亡率分別為23.7%和30.0%［1］。隨著醫療科學技術的進步，癌癥患者的生活質量與生存率有所提升，但仍有較大改善空間。

目前臨床癌癥治療方法主要有手術、放射療法、化學療法。其中化學療法作為抗癌治療的常規手段之一，在癌癥病變的各個階段皆有應用。阿霉素（doxorubicin，DOX）是臨床常用抗癌化療藥物之一，在高發病率、高死亡率的乳腺癌［3］、淋巴瘤［4］等多種癌癥中均有應用。但因較強的劑量累積性心臟毒性限制了其在臨床中的應用［5］。雖有脂質體阿霉素、右丙亞胺等通過改變劑型［6］、螯合蒽環類藥物鐵離子［7］等方式拮抗DOX心臟毒性，但卻有相對價格較高與加重骨髓抑制［8］的局限性。

中醫藥是我國特有的傳統醫學，具有辨證論治、個體化診療方案、藥效安全、相對經濟實惠的特點，且對各種原因引起的心律失常［9］、心絞痛［10］、病毒性心肌炎［11］等心系疾病有較好的療效。面對DOX心臟毒性在臨床應用中的限制，中醫藥工作者用多種不同診療手段拮抗DOX心臟毒性取得了一定的研究成果，現予以綜述。

1 DOX心臟毒性的臨床表現

有文獻報道DOX心臟毒性與累積治療劑量成正比。當累積治療劑量達到400、500、550、700 mg/m2時心力衰竭發病率分別為5%、16%、26%、48%［12］。根據DOX劑量與臨床表現可分為急、慢性心臟毒性。DOX急性心臟毒性有可逆性左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶MB亞單位（creatine kinase-MB，CK-MB）等血液指標特異性升高及心包炎、心律失常、QRS低電壓、QT間期延長、ST段改變等臨床表現［13-14］。DOX慢性或劑量累積性心臟毒性有心律失常、心肌纖維異常變化、心室增大或縮小等不可逆性心力衰竭的臨床表現［13，15］。

2 DOX心臟毒性的機制

DOX對心臟毒性的作用機制較為復雜，目前對其發生機制尚無統一定論。但主流觀點認為與氧化應激、鈣離子超載、凋亡、自噬等機制有關，且各因素之間相互聯系、互為因果，形成惡性循環網絡共同促使心臟毒性的發展。

2.1 氧化應激反應氧化應激是DOX心臟毒性的重要發病機制之一。DOX因自身特殊化學結構與心肌中的心磷脂有較強的親和力［16］。DOX與心肌結合后通過2種途徑發生氧化應激反應：1）正常生理狀態下心肌自身保持著氧化與抗氧化的平衡，但DOX與心肌細胞結合后降低谷胱甘肽過氧化氫酶(glutathione catalase，GSH-Px)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）等抗氧化酶含量，從而降低心肌抗氧化能力引起心肌細胞的損傷［17］。2）a：DOX與心肌線粒體中的還原型輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)、還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）、細胞色素P450等反應后將DOX還原為半醌自由基，從而產生大量超氧陰離子（O2-）［18］、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）。b：阿霉素蒽環與鐵離子結合形成DOX-Fe3+絡合物發生哈伯-韋斯（Haber-Weiss）或芬頓（Fetion）反應產生·OH［18］。a、b在心肌的代謝中產生大量活性氧類（ROS）、活性氮類（RNS）。ROS、RNS通過氧化還原損傷心肌中線粒體DNA、肌漿網細胞、細胞質［19］，并使心肌細胞膜脂質過氧化產生丙二醛等醛類有毒物質在細胞間、質膜間擴散并破壞大分子類化合物［20］。

2.2 鈣離子超載DOX通過氧化應激反應致使心肌內Ca2+含量過高，最終導致鈣超載［21-22］。鈣超載主要作用于心肌細胞肌漿網和線粒體。胞漿內Ca2+濃度過高主要影響以下4個方面：1）心肌細胞離子交換機制［23-24］，導致心臟興奮-收縮電活動異常，即心律失常。2）線粒體膜電位改變，致使線粒體腫脹、能量代謝障礙，加重心肌損傷與死亡。3）激活鈣離子依賴性蛋白酶與核酸內切酶，從而分解核酸與細胞骨架對心肌細胞造成損傷。4）通過激活磷脂酶A2使環加氧酶、脂加氧酶增加，產生H2O2參與氧化應激反應，損害心肌細胞［25］。

2.3 凋亡凋亡是細胞維持內環境平衡的重要自我調節機制之一。有文獻報道低微摩爾濃度的DOX即可刺激心肌細胞組織過度凋亡［26］，損傷心臟。DOX在心肌中進行氧化應激反應產生大量ROS后通過內源性與外源性兩種途徑促使心肌細胞過度凋亡。內源性途徑為在大量ROS的作用下激活ERK1/2，使得P53蛋白過度活化誘導凋亡反應［27］。大量ROS作用下外源性促凋亡主要有以下2條途徑，1：Fas與FasL累積性升高同時抑制可調節二者的FLIP，促使凋亡蛋白Caspase 8活化［28］。2：核轉錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)升高通過激活miR-34a-5p抑制沉默的交配類型信息調節2同源物1（silent mating type information regulation 2 homolog-1，Sirt1）通路促心肌細胞凋亡［29］。上述內源性與外源性多種促凋亡機制致使抗凋亡表達蛋白B淋巴細胞瘤2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）下降，Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）、Caspase 3、Caspase 9等促凋亡蛋白表達升高，最終導致心肌細胞過度凋亡，損傷心臟。

2.4 自噬自噬是細胞中的自噬體與溶酶體共同作用下消化自身受損和多余細胞器及非正常構型蛋白質等內容物，為機體細胞新陳代謝提供能量再利用的過程。自噬是細胞正常程序性死亡方式之一，且是維持細胞環境穩態的重要機制之一。DOX通過抑制自噬通路上的GATA結合蛋白4(GATA binding protein 4,GATA-4)和（或）S6K1蛋白表達間接調控Atg12、Atg5、Beclin1、Bcl-2、LC3等自噬關鍵分子蛋白，誘發細胞過度自噬致使心肌受損［30-31］。已有多項研究報道［32-33］通過調節哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K）、蛋白激酶B（PKB/AKT）等自噬上游通路分子蛋白可抑制DOX對心肌細胞過度自噬的影響，證實DOX的強刺激可引起心肌細胞過度自噬致使心臟損傷。

2.5 其他除上述4種主流觀點認為的DOX對心肌損傷的主要毒性機制外，另有研究發現DOX與拓撲異構酶2結合引起心肌細胞DNA雙鏈斷裂［34-35］、擾亂鐵離子代謝紊亂［36］、減少腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate,ATP）含量致使能量代謝障礙、炎癥壞死反應、影響單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）通路［37］等均可引起心臟毒性。

3 中醫藥拮抗DOX心臟毒性

3.1 中藥單體拮抗DOX心臟毒性

3.1.1 抗氧化應激人參具有大補元氣、安神益智功效，臨床上常用于治療冠狀動脈硬化、心絞痛等疾病。人參皂苷Rg3是人參提取物，具有較強的清除自由基功能，但因低水溶性和口服生物利用度限制了其應用。LI等［38］研究DOX小鼠發現人參皂苷Rg3可通過減少ROS產生（P＜0.05）改善線粒體與鈣離子代謝同時增強對腫瘤小鼠化療效率（P＜0.05），認為人參皂苷Rg3為臨床DOX輔助化療提供了潛在選擇。

黃芪具有益氣固表、托毒排膿，生肌功效，是臨床常用補氣藥。黃芪甲苷IV（AS-IV）是黃芪中提取的一種活性抗氧化劑成分。LIN等［39］研究發現，黃芪甲苷IV可通過抑制NADPH氧化酶減輕DOX小鼠心肌凋亡、心臟纖維化、心功能障礙和體質量減輕，并可減輕DOX心肌細胞中氧化應激損傷標志物NADPH氧化酶2（NADPH-Oxidase 2,NOX2）和NADPH氧化酶4（NADPH-Oxidase 4,NOX4）的表達量（P＜0.05）。

麥冬具有養陰生津功效，在臨床上常與其他藥物配伍使用治療心悸等心血管疾病。麥冬甾體皂苷（SOJ）是從麥冬根莖中提取的一種活性成分。WU Z等［40］使用SOJ對DOX心衰大鼠進行干預，結果顯示SOJ組大鼠射血分數（ejection fractions，EF%）、左心室縮短分數（fractional shortening,FS%)等指標優于DOX模型組大鼠（P＜0.05），且SOJ組白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)較DOX模型組降低（P＜0.05），同時SOJ組抗氧化活性成分SOD、CAT和GSH-Px較DOX模型組提高（P＜0.05），表明SOJ可通過減少氧化應激反應和抑制炎癥拮抗DOX心臟毒性。

3.1.2 調節鈣離子超載丹參具有活血祛瘀，通經止痛等功效，臨床常用于胸痹心痛、心煩不眠等病癥。丹酚酸B（Sal B）是丹參根莖中提取的可調節鈣離子應激反應的成分。CHEN RC等［41］發現Sal B通過抑制DOX大鼠心肌瞬時受體電位通道蛋白3（TRPC 3）與瞬時受體電位通道蛋白6（TRPC 6）的表達來減少心肌細胞Ca2+超載，從而改善DOX大鼠心肌收縮功能與內質網應激反應（P＜0.05）。

白藜蘆醇（Res）是存在于虎杖、桑葚等中藥中的一種具有抗毒作用的多酚類物質。已有文獻證明，Res具有改善動脈粥樣硬化、抗腫瘤、調節免疫等作用。孫鴻麗等［42］使用Res干預DOX大鼠發現，Res通過增加心肌組織鈣調節相關蛋白蘭尼堿受體（RyR2）、肌漿網鈣泵（SERCA2a）的信使RNA（messenger RNA,mRNA）水平來改善DOX大鼠左室舒張壓、左室最大收縮速率等心功能指標（P＜0.05）。

3.1.3 抗凋亡羅漢果是我國特有的藥食同源類中藥，具有清熱潤肺、化痰止咳、滑腸通便功效。羅漢果皂苷是從羅漢果果實中提取的一種皂苷物質。黃文蔚等［43］應用羅漢果皂苷高、中、低劑量灌胃DOX大鼠4周后發現較DOX大鼠模型組的心肌纖維排列紊亂有不同程度改善，AST、LDH、CK-MB等心肌酶學指標均有所下降（P＜0.05），3個治療組均降低了BAX表達同時增高Bcl-2表達且SOD含量有所增高（P＜0.05），表明羅漢果皂苷可通過抑制心肌細胞凋亡，增強DOX大鼠心肌抗氧化能力來改善心功能。

葛根具有解肌退熱、生津止渴等功效，臨床常用于外感發熱、頭項強痛及高血壓、冠心病等疾病的治療。葛根素是從葛根中分離的具有擴冠作用的異黃酮類衍生物。翟毅等［44］用葛根素干預DOX誘導的H9c2心肌細胞后發現與DOX誘導的H9c2心肌細胞相比高濃度葛根素可降低心肌細胞凋亡率與Cleaved-Caspase-3/Caspase-3比值，增加p-Akt/Akt比值（P＜0.05），提示葛根素可能通過激活Akt蛋白通路抑制DOX誘導的H9c2細胞凋亡來保護心肌。

銀杏葉具有斂肺、平喘、活血化瘀、止痛功效，臨床常用于肺虛咳喘及冠心病、心絞痛等病癥。銀杏內酯B是從銀杏葉中提取的一種較強的血小板活化因子拮抗劑，常用于脈絡不通類病癥。陳弢等［45］通過體外實驗發現銀杏內酯B可明顯降低DOX誘導的H9C2心肌細胞損傷的凋亡率同時降低AKT、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）、Caspase-3、Caspase-12的mRNA水平及蛋白表達水平（P＜0.05），提示銀杏內酯B可能通過抑制細胞凋亡來減輕DOX對心肌細胞的損傷。

3.1.4 抗自噬丹參酮ⅡA（TSA）是從丹參干燥根及根莖中提取的一種結晶物質，在臨床中具有改善冠狀動脈循環、抗血小板凝集、抗感染等作用。WANG等［46］通過研究發現TSA可改善DOX小鼠心功能、心肌組織排列紊亂，且可通過靶向Beclin1/溶酶體相關膜糖蛋白1（lysosome-associated membrane glycoprotein 1,LAMP1）通路調節DOX小鼠心肌組織自噬體/溶酶體的動態平衡，拮抗心肌毒性同時不損害DOX抗腫瘤活性。

人參皂苷Rb1是人參提取物眾多亞型中的一種，已有研究證明人參皂苷Rb1具有抗凋亡、調節鈣離子通道等作用。李龍飛等［47］研究發現人參皂苷Rb1可減輕DOX誘導的H9c2心肌細胞活力下降并抑制自噬相關結構增加、減少自噬標志性蛋白LC3-I轉變為LC3-Ⅱ的增加及p62蛋白表達降低（P＜0.05），提示人參皂苷Rb1可能通過調節自噬通路蛋白對DOX心肌細胞具有保護作用。

3.1.5 其他冬蟲夏草（CS）是我國傳統中藥材中的名貴藥材，具有補腎益肺、止血化痰功效，臨床常用于久咳虛喘、腰膝酸痛等體弱虛勞性疾病。WU等［48］發現CS可降低DOX大鼠心臟重量指數、死亡率、肌酸激酶（creatine kinase,CK）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP），抑制心肌組織病理學變化的同時增強抗氧化物SOD與GSH-Px活性、抑制磷酸二酯酶（Phosphodiesterase,PDE）活性、上調環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate,cAMP）和AMPK通路等（P＜0.05），多種途徑減輕DOX誘導的心臟毒性。

補骨脂具有補腎壯陽、溫脾止瀉、納氣平喘功效，臨床常用于脾腎陽虛、腎不納氣等證。補骨脂酚（BAK）是從補骨脂中提取的一種植物雌激素，有文獻報道BAK具有降糖、降血脂、抗炎等功效。陸晨曦等［49］以BAK為干預措施對DOX誘導的H9c2心肌細胞毒性的研究發現當BAK濃度為1.25 μM時可明顯增加細胞活力，降低凋亡率及ROS含量，且可逆轉DOX下調的p-AMPK（phospho-AMPK,p-AMPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α［peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator-1α,PPARγC-1α］蛋白的表達（P＜0.05），證明BAK可能通過調節氧化應激反應與AMPK/PPARγC-1α信號通路拮抗DOX心臟毒性。

3.2 中藥復方拮抗DOX心臟毒性

3.2.1 臨床研究生脈注射液是由生脈散經現代醫學方法加工而成，生脈散由紅參、麥冬、五味子3味藥組成。方中紅參益氣生津、麥冬養陰潤肺、五味子斂陰止汗，3藥共用具有益氣養陰，復脈固脫功效。郭永強等［50］將納入的86例惡性腫瘤患者隨機分為對照組與觀察組，對照組予常規化療治療，觀察組在常規化療外予生脈注射液每次50 mL，2周后觀察組心電圖異常率與cTnI值低于對照組（P＜0.05），認為生脈注射液可拮抗DOX的心臟毒性。

通脈養心丸由生脈飲與炙甘草湯加減組成，有通脈止痛、益氣養陰功效，臨床常用于氣陰兩虛型心絞痛、心律不齊等癥狀。黃景玉等［51］將54例化療患者隨機分為對照組與治療組；對照組予輔酶Q-10膠囊，治療組予通脈養心丸，4周后治療組心肌酶、心電圖異常率低于對照組（P＜0.05），且生存質量明顯優于對照組（P＜0.05），認為通脈養心丸可改善DOX心臟損傷狀況。

芪冬頤心口服液源自國醫大師任繼學教授的經驗用方，由人參、黃芪、麥冬、郁金、桂枝、丹參等13味中藥組成。方中人參、黃芪補脾益氣，麥冬清心除煩，丹參活血祛瘀、涼血安神，桂枝助陽化氣，諸藥共用具有益氣養心、止悸安神功效，故臨床常用于治療胸痹、心悸等氣陰兩虛型心系疾病。楊倩宇［52］將納入的43例乳腺癌化療相關心臟疾病（心氣虛證）患者分為試驗組與對照組，兩組基礎治療一致，試驗組在基礎治療外口服芪冬頤心口服液2周，試驗組在心率不齊、乏力、失眠等方面優于對照組（P＜0.05），提示芪冬頤心口服液可明顯改善心氣虛型乳腺癌患者的心臟毒性。

麝香保心丸由麝香、人參、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片7味藥組成，方中蘇合香芳香溫通，麝香、蟾酥、牛黃、冰片開竅止痛，人參益氣行滯，肉桂溫陽通脈，諸藥共用有芳香溫通，益氣強心功效，臨床常用于治療胸痹等癥。齊創等［53］將50例惡性腫瘤患者隨機分為觀察組與對照組，觀察組除DOX常規化療外予麝香保心丸。6個化療周期結束后觀察組cTnI、CK-MB等心肌酶指標低于對照組（P＜0.05），且EF%值、FS%值等超聲心動圖指標優于對照組（P＜0.05），認為麝香保心丸可改善DOX心臟毒性。

3.2.2 實驗室研究參麥注射液（SMI）是由紅參、麥冬2味中藥加工而成的中成藥注射劑，具有益氣固脫、養陰生津功效，臨床常用于治療氣陰兩虛型休克、冠心病、病毒性心肌炎等疾病。ZHANG等［54］報道當小鼠體內DOX達到10 mg/kg時可引起計量累積性心臟毒性，經SMI預處理可恢復DOX小鼠體內IL-6等炎癥細胞因子水平，并抑制IκB激酶α（IκB kinase-α，IKK-α）和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，減少硝基酪氨酸在心臟組織中的積聚，從而改善心功能及心肌纖維紊亂來保護DOX引起的心臟毒性。

養心湯方源自《證治準繩》，由黃芪、人參、當歸、茯神、白茯苓、遠志、五味子、酸棗仁等13味中藥組成。方中黃芪、人參補脾益氣，當歸補血養心、茯神、茯苓養心安神，遠志、五味子、酸棗仁等安神定悸，諸藥相伍具有氣血雙補、養心安神功效。于海睿等［55］研究養心湯對DOX大鼠心功能的影響，結果表明以養心湯灌胃為干預措施的治療組在反映炎性、組織重構的心肌基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）表達量（P＜0.01）、LVEF值（P＜0.01）、形態學方面優于模型組，且與卡托普利為干預措施的對照組相比差異無統計學意義，認為養心湯可抑制DOX慢性心衰大鼠的心臟毒性。

丹紅注射液由丹參、紅花2味中藥配伍加工而成，兩藥味辛性一寒一溫，均有活血調經、祛瘀止痛功效，臨床常用于胸痛、胸悶、心悸等瘀血型心系疾病。王妍等［56］將75只大鼠分為正常、模型、丹紅注射液高、中、低劑量5組，以觀察丹紅注射液對DOX大鼠心臟毒性的影響，結果表明正常組與模型組組間差異明顯，且丹紅注射液高、中劑量組大鼠與模型組相比反映心肌細胞缺氧缺血的HIF-h1、神經原位同源蛋白1（neurogenic locus notch homolog protein 1，Notch1）蛋白表達量及BNP、cTnⅠ、MDA下降（P＜0.05），SOD含量上升（P＜0.05），認為丹紅注射液可能通過抑制Notch信號通路減輕DOX心臟毒性。

苓桂術甘湯源自《金匱要略》，由茯苓、桂枝、白術、甘草4味中藥組成，方中茯苓健脾利水，桂枝溫陽化氣，白術健脾燥濕，甘草調和藥性，諸藥共用有溫陽化飲、健脾利濕功效；臨床常用于心源性水腫、心悸、眩暈等癥。LI XUEPING等［57］將48只大鼠隨機分為空白、模型、陽性藥、苓桂術甘湯高、中、低劑量組以觀察苓桂術甘湯對DOX大鼠心肌的影響，4周后發現模型組較空白組有明顯心肌損傷（P＜0.05）；與模型組相比，苓桂術甘湯高劑量明顯降低了BNP水平，增加EF%值與FS%值（P＜0.001），且減少微小核糖核酸24（micro RNA-24，miR-24）表達，同時上調JP-2的表達，并拮抗橫紋管-肌漿網(transverse tubule and sarcoplasmic reticulum，TT-SR)微結構重塑，認為苓桂術甘湯可通過改善TT-SR微結構改善DOX大鼠心力衰竭。

心康片是葉小漢教授的自擬方，由葶藶子、杏仁、黃芪、茯苓、三棱、陳皮6味中藥組成，方中葶藶子祛痰平喘、降氣行水；杏仁宣降肺氣，利水平喘；黃芪補氣升陽；茯苓利水健脾；三棱入血破血行氣；陳皮行氣健脾化痰，諸藥共用有宣肺平喘，降氣利水，益氣活血功效。呂洪雪等［58］觀察心康片對DOX大鼠心肌的影響發現，心康片可減少DOX大鼠心肌凋亡率（P＜0.01）、心肌細胞纖維化（P＜0.05），增強SERCA2a活性（P＜0.05），認為心康片可能通過調節SERCA2a活性來改善DOX大鼠損傷心肌。

3.3 針灸拮抗DOX心臟毒性內關穴為手厥陰心包經絡穴，主治心悸、心絞痛等；足三里為足陽明胃經合穴，主治胃痛、心悸等；血海為足太陰脾經穴位，主治血癥。陳氏紅［59］根據DOX心肌毒性的臨床表現選取上述3穴，并以動物穴位圖譜與大鼠解剖學結合，針刺干預6或7天觀察其對DOX大鼠心肌的影響。結果表明針刺預防組與治療組均可減少DOX大鼠CK-MB、LDH等心肌酶學水平（P＜0.05），且可減輕心肌纖維排列不規整、壞死、炎性反應（P＜0.05），認為針刺拮抗DOX心臟毒性是可行的。

神門、巨闕、心俞分別為手少陰心經原穴、募穴、背俞穴，3穴均主治心系疾病。陳昊等［60］將68例乳腺癌患者隨機分為試驗組與對照組，試驗組除常規DOX化療方案外選取上述3穴行麥粒灸輔助治療，觀察其對DOX化療患者心臟的影響。結果表明相對于對照組，試驗組的心功能指標及心電圖危險度RR分別為0.53、0.341，認為麥粒灸作為輔助療法可減少DOX化療方案的心臟毒性風險。

綜上所述，中醫藥工作者以中藥單體成分、中藥復方、針灸為干預措施進行了臨床研究與實驗室研究，發現中醫藥可通過調節心肌細胞的氧化應激與鈣超載、凋亡與自噬等多種途徑有效降低DOX心臟毒性反應，為臨床阿霉素化療患者減輕心臟毒性提供了更多可靠的方法。