中藥治療糖尿病腎病的研究進展

★何志偉 曹雯 劉超（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)藥研究院 南京 210028）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病的主要病因之一。現(xiàn)代醫(yī)學認為DN的發(fā)病機制與多種因素有關，包括糖代謝紊亂（糖基化終末產物的生成、多元醇代謝通路的激活、胃蛋白酶C活性升高）、血流動力學改變、脂代謝紊亂、細胞因子的參與、氧化應激、遺傳學因素等［1］。針對DN的治療，目前主要包括生活方式干預，控制血糖、血壓、改善脂質代謝紊亂等，但尚未取得令人滿意的療效。而中藥治療DN具有副作用小，癥狀改善明顯等優(yōu)勢，尤其在控制蛋白尿、減輕腎損傷等方面取得了一定的效果［2］。

1 病因病機

中醫(yī)并沒有DN的病名，但是根據(jù)其相關的臨床表現(xiàn)，結合中醫(yī)歷代文獻記載，DN可歸屬于中醫(yī)學“消渴”“虛勞”“水腫”“關格”等范疇。DN的病因，主要有稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調、勞逸過度等。《黃帝內經·靈樞·五變篇》中曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，說明先天稟賦不足是消渴發(fā)病的內在因素。《黃帝內經·素問·奇病論》有言：“人五味入口，藏于胃，脾為胃行其津精，精液在脾，故令人口干也，甘令人中滿，故其氣上溢，故轉為消渴。”可見，古人已認識到飲食失節(jié)在消渴病的發(fā)生中起重要作用。此外，情志失調易致肝氣郁滯，郁久化火，消爍津液，而生消渴，如《黃帝內經·靈樞·五變篇》有云：“怒則氣上逆，胸中蓄積，氣血逆流，髖皮充饑，血脈不行，轉而為熱，熱則效肌膚，故為消癉。”此外，《外臺秘要·消渴消中》言：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴。”表明勞逸過度，腎精虧損會引發(fā)消渴。宋代《圣濟總錄》中記載：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛憊，氣化失常，開闔不利，水液聚于體內而出現(xiàn)水腫。”《醫(yī)學綱目》中曰：“下消者，經謂之‘腎消’，腎消者，飲一溲二，其溲如膏油，即膈消、消中之傳變。”可知古人不僅認識到消渴的病因，并且知道消渴日久可引起腎病，出現(xiàn)水腫、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。

關于DN的病機，現(xiàn)代醫(yī)學家對其認識尚未完全統(tǒng)一。朱成英等［3］認為脾氣虧虛是其始動因素，腎虛是DN發(fā)生發(fā)展的根本原因，燥熱、濕熱、瘀熱共為病因之標，病理產物是濕毒、痰瘀與水。耿乃志等［4］總結栗德林辨治DN的經驗指出，DN屬本虛標實之證，其基本病機是氣陰兩虛，脾腎虛弱虛是主要的病理變化，發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)是瘀塞毒壅。仝小林等［5］認為DN的基本病機使虛、瘀、濁，虛以氣虛為主，瘀為絡脈瘀滯，濁為濁毒內蘊；此外，將1型糖尿病和2型糖尿病導致的DN，區(qū)別成“脾癉”和“消癉”，脾癉腎病是由郁、熱、虛導致的絡損；消癉腎病由氣陰兩虛導致絡脈損傷。李秀華等［6］認為脾腎虧虛為DN的病機之本，消渴病遷延不愈，燥熱之邪耗氣傷津日久，傷及脾腎，致氣陰兩虛，病變進展則致陰陽兩虛；瘀血阻絡為病機之標，DN病程較久，久病必瘀，故淤血阻滯為標實。綜上各醫(yī)家的經驗，目前對DN的病機認為是脾腎氣陰虧虛為本，燥熱淤血為標。

2 診斷

DN的診斷分為病理診斷和臨床診斷，完整的DN診斷應包括腎小球病變、腎小管病變、腎臟形態(tài)及腎動脈評估四個方面［7］。DN的臨床診斷，除外其他腎臟疾病或尿路疾病，符合以下任何一項可考慮糖尿病腎臟病變：（1）大量白蛋白尿；（2）糖尿病視網膜病變伴任何一期慢性腎臟病；（3）在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白［8］。

DN的中醫(yī)診斷，臨床上凡消渴病患者，出現(xiàn)泡沫尿，或出現(xiàn)水腫、眩暈，或伴有視瞻昏渺，都應考慮到消渴病腎病（糖尿病腎病）［9］。同時應注意排除淋證和腎風、腎水、支飲、心悸、眩暈等病證引起的尿蛋白增高、腎功能損傷的原因。

3 治療

DN的西醫(yī)治療，以控制血糖、血壓及減少尿蛋白為主，還包括生活方式干預、糾正脂質代謝紊亂、治療腎功能不全的并發(fā)癥、透析治療等；用西藥治療往往療效欠佳，而中醫(yī)藥治療DN具有其優(yōu)勢，包括副作用小、減少蛋白尿、減輕腎損傷等。

3.1 單味中藥及其提取物治療DN黃芪具有補氣健脾，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，利尿消腫等功效，現(xiàn)代藥理顯示，黃芪可以調節(jié)胰島素的分泌，降低血清胰島素水平，提高胰島素敏感性，改善糖尿病代謝中的尿素水平，并且能保護心臟超微結構，改善糖尿病腎組織結構，最終顯著改善糖尿病患者的體質。Zhang等［10］在系統(tǒng)評價中指出，黃芪具有廣泛的藥理作用，從中提取的多糖具有調節(jié)胰島素、抗炎、腎臟保護的作用；黃芪皂苷可以調節(jié)血糖、抗炎、預防和治療DN并發(fā)癥；黃芪類黃酮具有神經保護作用，并且有益于心血管及內分泌系統(tǒng)的調節(jié)。王曉男［11］進行的臨床研究將納入的63例DN患者按先后順序分配至治療組與對照組，對照組予健康教育、控制蛋白攝入、降糖等常規(guī)處理，治療組在常規(guī)處理的基礎上使用黃芪顆粒，結果示治療組有效率90.6 %，對照組有效率51.6 %，兩組比較有統(tǒng)計學意義（P<0.01），并且治療組患者的血肌酐、24 h尿蛋白水平有明顯改善。近期一篇Meta分析顯示，在常規(guī)治療的基礎上，再以黃芪制劑輔助治療，可以短期內改善DN患者的蛋白尿、血肌酐水平［12］。

黃連素又名小檗堿，可從黃連、黃柏等中藥提取而來，已經被中醫(yī)運用于糖尿病的治療有數(shù)千年之久。Dai等［13］開展了一項臨床研究，探究小檗堿對2型糖尿病合并高血壓患者的腎臟保護作用，其中對照組予控制血壓、血糖的基礎治療，治療組除接受基礎治療外，另口服小檗堿24個月，治療兩年后，相比于對照組，治療組尿白蛋白肌酐比值顯著降低，骨橋蛋白和腎損傷分子-1的水平也顯著降低，結果顯示了治療組在腎功能改善方面優(yōu)于對照組。關于黃連素在腎臟保護中的作用機制可能有如下幾點：（1）調節(jié)代謝異常，包括對高血糖和血脂異常的調節(jié)；（2）抗氧化應激和改善胰島素抵抗；（3）緩解血流動力學異常；（4）小檗堿的抗炎活性；（5）調節(jié)信號傳導途徑，其中包括對B細胞核轉錄因子（NF-κB）通路的影響，對前列腺素E2-EP受體通路的影響，對多元醇途徑的影響等［14］。有Meta分析顯示，黃連素是DN有希望的治療選擇，盡管黃連素可能會引起便秘的不良反應，但整體而言安全性良好［15］。

葛根是一味常見的中藥，葛根素從葛根中分離提取而來，有動物研究顯示，在葛根素治療的DN小鼠中，空腹血糖、血尿素氮、血肌酐以及24 h尿蛋白水平都得到了有效改善［16］。此外，葛根素給藥后，可以觀察到腎組織損傷的改善，進一步的超微結構研究也顯示了其對線粒體損傷具有顯著的改善作用。另有研究顯示，葛根素可以抑制高糖狀態(tài)下小鼠足細胞中超氧化物的產生和NADPH氧化酶4的表達，使DN小鼠的蛋白尿和腎損傷顯著減輕，提示了葛根素在動物DN模型中有腎臟保護作用［17］。張新功等［18］開展的臨床研究中，將納入的76例DN患者隨機分配至治療組與對照組，對照組予降糖藥或胰島素控制血糖、鈣離子拮抗劑控制血壓，治療組在對照組治療方案的基礎上加上葛根素注射液靜滴，研究結果示葛根素治療組降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6）的效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示了葛根素可能通過抑制炎癥反應，對DN的進展起到一定的延緩作用。

此外還有很多中藥單藥及其活性成分可以改善DN，如杜仲可以通過抑制轉化生長因子β（TGF-β）/Smad信號和抑制TGF-β/結締組織生長因子表達來改善小鼠的DN病變［19］；紫草素可通過激活AKT信號通路來抑制氧化應激從而改善DN［20］；三七及其主要活性成分在治療DN方面具有多種調節(jié)作用，包括調節(jié)糖脂代謝，抑制炎癥和氧化應激，緩解足細胞凋亡等［21］；另有很多天然草藥能上調多個信號通路刺激細胞和組織的抗氧化狀態(tài)，減少趨化因子、生長因子和粘附分子的產生及活性，減輕炎癥反應，從而減輕DN的腎損傷［22］。

3.2 中藥復方治療DNHsu等［23］設計的病例對照研究顯示，使用中藥復方治療與腎衰竭風險降低獨立相關，結果表明了將中藥復方納入到糖尿病治療與降低腎衰竭的發(fā)生具有相關性。Lei X等［24］開展了一項隨機平行對照試驗，將納入的102例2型糖尿病患者隨機分配至治療組和對照組，其中治療組接受芪丹地黃顆粒（組成：黃芪、丹參、山藥、地黃、甘草）加血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker, ARB）藥物治療，對照組僅接受ARB藥物治療，結果顯示，治療組在8、12周的蛋白尿水平明顯低于對照組，并觀察到干預后的中醫(yī)系統(tǒng)評分中，治療組顯著低于對照組。

Yang X等［25］為研究糖腎方（組成：黃芪、地黃、三七、枳實、衛(wèi)矛、山茱萸、大黃）治療2型DN的有效性和安全性，設計了多中心的、隨機雙盲安慰劑對照試驗，將患者尿和血漿肝型脂肪酸結合蛋白（liver-type fatty acid binding protein, L-FBAP）水平作為監(jiān)測DN的生物標志，研究結果表明糖腎方可以降低DN患者的尿L-FABP水平，并且與尿蛋白具有相同的趨勢。此外，還發(fā)現(xiàn)糖腎方對DN的有益作用是由氧化應激減少所介導的。一項探索糖腎方治療DN潛在機制的動物實驗表明，早幼粒細胞白血病鋅指蛋白（promyelocytic leukemia zinc finger protein, PLZF）可能是糖腎方治療DN的治療靶點，高糖狀態(tài)上調了PLZF，其反過來抑制自噬，從而導致自噬介導的III型膠原降解的降低，最終導致細胞外基質在糖尿病腎小管細胞中的沉積，而糖腎方可通過下調PLZF的表達來改善膠原沉積［26］。有研究顯示，芪丹飲（組成：黃芪、黨參、熟附子、熟地黃、山萸肉、丹參、益母草、玉米須、大黃、白花蛇舌草）全方及其半方可顯著減少DN患者尿白蛋白/肌酐排泄，改善腎功能，并改善血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平等脂代謝指標，推測其作用機制可能與高敏C反應蛋白、IL-6的降低有關［27］。

3.3 中成藥治療DN黃葵膠囊是一種中藥制劑，主要成分是黃蜀葵花，具有清利濕熱,解毒消腫的功效，Mao等［28］通過一項基礎實驗對黃葵膠囊治療DN的作用機制進行了研究，實驗結果表明，黃葵膠囊在DN大鼠模型中通過減輕腎臟氧化應激和腎纖維化從而對腎臟起保護作用。黃葵膠囊在體內發(fā)揮作用的潛在機制分別是下調腎臟中p38絲裂原活化蛋白激酶和（或）蛋白激酶B通路的激活以及轉化生長因子β1（TGF-β1）和（或）TNF-α的表達。另有研究顯示，黃葵膠囊通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體-α/γ和TNFα來改善脂代謝紊亂，減輕內質網應激，最終減輕DN大鼠的腎損傷［29］。臨床研究也表明了，黃葵膠囊能有效縮短腎病病程、減輕尿蛋白、血尿，改善患者腎功能，同時還能明顯改善患者的糖脂代謝［30］。

降糖湯（組成：地錦草、丹參、黃芪、知母、黃連）臨床應用于DN的療效顯著，有研究顯示降糖湯可明顯改善小鼠的糖脂代謝功能障礙，使腎組織形態(tài)改變減少，尿白蛋白排泄減少，肌酐清除率正常化［31］。謝紹鋒等［32］研究了芪葵顆粒對2型DN患者蛋白尿及炎癥因子的影響，研究結果顯示，經中藥芪葵顆粒治療12周后，DN患者的尿白蛋白/肌酐比值、尿白蛋白排泄率較治療前明顯改善，且患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和尿單核細胞趨化蛋白-1水平均較治療前明顯降低，提示中藥芪葵顆粒可以有效降低DN患者尿蛋白水平，可能通過減輕DN患者腎小球炎癥反應而發(fā)揮腎臟保護作用。王祥生等［33］將60例早期DN患者隨機分至試驗組與對照組，對照組予一般治療及對癥治療，對照組在此基礎上使用靈芝健腎膠囊，治療8周后，對照組的總有效率為60 %，試驗組為93.3 %，且試驗組在改善中醫(yī)證候積分、空腹血糖、尿微量白蛋白排泄率等方面均優(yōu)于對照組。

4 展望

目前DN的發(fā)病機制尚未完全明確，通過中醫(yī)的病因病機分析，施以辨證論治。中醫(yī)藥治療DN具有很大的優(yōu)勢，中藥及其制劑的腎臟保護效果顯著，并且可以明顯地控制蛋白尿、改善腎功能、降低腎衰竭的風險，臨床應用價值值得肯定，這為防治DN新藥的開發(fā)提供了新的思路，中藥將會成為DN未來治療的重要部分［34］。相信隨著更多隨機對照試驗的開展以及分子生物學技術的成熟，中藥及其制劑治療DN的療效將被進一步驗證，其作用機制也將會逐步闡明。