成骨不全1例及文獻復習

彭稅，李俊，董宇

(1.長治醫學院 在讀碩士研究生，山西 長治 046000；2 山西省長治市人民醫院，山西 長治 046000)

0 引言

成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)，又稱脆骨病或脆骨 - 藍鞏膜 - 耳聾綜合征，是一種罕見的先天性骨骼發育障礙性疾病，患病率僅為1/20 000 ～ 1/15 000[1]。此病有明顯的家族史和遺傳性，以常染色體顯性遺傳為主，部分病例為常染色體隱性遺傳，也有少數單發病例。該病大多數是由于I 型膠原蛋白缺陷引起，其特點是骨骼脆性增加，臨床常表現為多發性骨折，以及一系列的骨外表現。根據臨床表現和遺傳方式的不同，目前已經確定的OI 亞型共有18 種[2]。家族史及產前超聲檢查可初步篩查，產前未確診可導致患兒出生、產時及產后病死率高、預后差。本文就典型家族遺傳性OI 一例及相關文獻復習報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，22 分鐘。主因“反應差、呼吸費力、口吐沫22 分鐘”于2020 年7 月21 日22:55 入住山西省長治市人民醫院新生兒科重癥監護室。患兒系G1P1，胎齡38 周，孕母“雙下肢肌無力、陣發性腹痛”于產科保守治療1 天后，因“胎心監護示頻發減速，考慮胎兒窘迫？”急診剖宮產分娩，出生體重2200g，羊水量正常、顏色清，胎盤正常，臍帶纏繞身體一周，孕母妊娠合并貧血輕度。患兒生后反應差，全身青紫，刺激不哭，呼吸微弱，心率50-60 次/分，四肢呈軟面條狀，立即予以吸痰、清理呼吸道，球囊加壓給氧聯合胸外按壓，30s 后心率上升至60 次/分以上，停止胸外按壓，繼續球囊加壓給氧，1 分鐘末，心率上升至100 次/分以上，出現哭聲，軀干部皮膚轉紅，呼吸好轉、但仍費力，肌張力明顯好轉，停止球囊加壓給氧，Apgar 評分1 分鐘8分，5 分鐘9 分，進一步轉入新生兒重癥監護室。患兒自生后少哭、哭聲弱，口吐沫，呼吸費力，四肢青紫、冰凉，尚未開奶，未排大小便。患兒父母親均為雙下肢殘疾人士：父親可能系脆骨病，自7 歲始經常摔倒后骨折，經常規骨科處理后痊愈，大概骨折發生有6、7 次，至13 歲此種現象漸消失，身高1.2m；母親系坐骨神經損傷，家屬自述由于嬰兒期臀部肌注藥物損傷坐骨神經導致雙下肢肌無力，身高1.5m；患兒父親小姨同患兒父親癥狀。

入院查體：體重2.2kg，身長44cm，頭圍32cm，體溫不升，脈搏138 次/分，呼吸66 次/分，血壓74/41mmHg。反應差，哭聲弱，呼吸費力，查體不合作。皮膚黏膜青紫、覆蓋胎脂，臀部可見大片狀青色印記，雙手足青紫，頭頂部可觸及一大小約3.0cm×4.0cm 之腫脹區，過骨縫，邊界不清，前囟3.0cm×3.0cm，骨縫分離1.0cm，后囟3.5cm×3.5cm，鼻翼扇動，口周明顯發紺，口唇紫紺，口吐沫，三凹征陽性，呼吸不規整，雙肺可聞及明顯水泡音，心音低鈍，律齊，心前區未聞及明顯雜音，腹軟，臍帶結扎，四肢末梢凉、青紫，關節活動不受限。四肢肌張力低下，新生兒覓食反射弱，吸吮反射弱，握持反射弱，擁抱反射弱。

入院后完善相關輔助檢查，予以保暖，心電監護，監測生命體征、血糖變化、黃疸進程，抗感染，無創呼吸機輔助呼吸，防治出血，靜脈營養液支持，等對癥治療。經積極治療，患兒一般情況漸好轉，關節活動不受限，于入院后第6 日晚出現左下肢腫脹、且活動受限，觸之皮溫不高，表面皮膚未見發紅，次日腫脹明顯，行股骨正側位片(小兒)示：強迫體位，左(L)股骨干中上段骨皮質不連續，骨小梁中斷，斷端成角錯位，局部軟組織腫脹，診斷：左(L)股骨干骨折(見圖1)。仔細追問病史，孕母于孕29 周行產前超聲檢查示：胎兒四肢長骨較短，肱骨長約4.1cm，股骨長約4.5cm(見圖2)；于孕35+3 周行產前超聲檢查示：胎兒股骨長約5.2cm、較短，似呈角畸形(見圖3)；于38+4 周行產前超聲檢查示：胎兒股骨較短，似呈角畸形(缺圖)。結合孕期超聲結果，目前高度懷疑脆骨病，抽患兒及其父親外周血液行骨骼系統疾病基因檢測 panel-V2，采用高通量測序對患兒血液進行檢測，其父親血液采用Sanger 驗證，通過對疾病相關基因的測序分析，發現與疾病表型相關的高度可疑變異，檢測到COL1A2 基因有 1 個雜合突變：在982 號核苷酸由鳥嘌呤G 變為腺嘌呤A(c.982G＞A)的雜合突變，導致第328 號氨基酸由甘氨酸變為絲氨酸(p.G328S)，并且，經家系驗證分析，此基因位點來自患兒父親(見表1)，結果為：患兒為多發性成骨不全，其父親與其類似。

患兒現3 月齡，一般情況尚好，左下肢輕微受限，無紅腫，復查股骨正側位片顯示骨痂連續(缺圖)，暫未出現其他部位的骨折，目前處于密切隨訪階段。

圖1 入院后股骨正側位片

圖2 孕29 周產前超聲檢查

圖3 孕35+3 周產前超聲檢查

2 文獻復習

成骨不全是一種可遺傳的膠原相關骨發育不良疾病，遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，約85%的病例是由I 型膠原編碼基因 (COL1A1 和COL1A2)的顯性常染色體突變導致的[3]，本文中患兒及其父親亦為COL1A2 基因突變導致。OI 是嚴重危害人類健康的一種單基因遺傳性骨病，目前已有18 種亞型，隨著深入研究，發現越來越多OI 的致病基因，如未分型的PLS3 和SEC24D 等基因。羅燕飛等學者[4]對2013 年1 月至2017 年12月新疆醫科大學第一附屬醫院兒科就診的9 例維吾爾族成骨不全患兒的臨床資料，進行臨床分型，并檢測成骨不全相關基因，進一步評估變異致病性、分析基因變異譜系特點，共發現3種基因(COL1A1、COL1A2 和SERPINF1)的9 個候選變異，其中5 個變異位點為國際首次報道，經評估均為可能致病性變異，得出SERPINF1 基因可能在維吾爾族人群中更為高發，維吾爾族OI 患者的遺傳異質性及獨特的基因變異譜系，進一步為成骨不全的基因型與表型相關性提供了依據，也進一步的說明了OI 的亞型有可能會增加，從而需找到治療本病更好的方法。不同的亞型存在著不同的致病機制，疾病發生的嚴重程度也不盡相同。在臨床上，盡管遺傳異質性，但不同亞型的OI 均具有相似的臨床特征。

表1 患兒基因分析

I 型膠原蛋白存在于骨、肌腱、韌帶、皮膚、牙本質、眼睛鞏膜和其他結締組織中[5]，所以除了脆性骨骼增加骨折風險以外，還引起眼、耳、皮膚、牙齒等其他結締組織病變，如出現藍色鞏膜、牙本質發育不全、血管脆性增加和聽力障礙等，在兒童中表現最為嚴重。OI 的診斷通常取決于家族史和臨床表現，特征是產前、出生或幼兒期骨折 (或骨折)，基因檢測可以確診[3]。產前超聲診斷是預防OI 患兒出生的主要方法，典型的超聲圖像包括：顱骨變薄，膜狀顱骨，當超聲探頭向顱骨施壓時，顱骨的壓縮程度增加；肢體短小并呈弓形彎曲，可有多處骨折(自發骨折)，骨痂呈梭型膨大；胸腔變形、狹小，肋骨串珠狀，骨回聲不均勻性減弱，后方無聲影；晚孕常伴羊水增多。有一部分病例父母為隱性基因攜帶者，產前超聲無長骨變短且長骨骨折彎曲不明顯，無法明確診斷，造成患兒出生后生存能力低下，給家庭及社會帶來極大的負擔，并且再次妊娠發生該病幾率增加。該病例產前檢查一直在本院進行，多次超聲均出現股骨短、似成角等異常，但在家屬強烈要求下，未進一步行羊水穿刺培養絨毛成纖維細胞分析膠原合成，剖宮產娩出后初步視診四肢無異常、關節活動不受限，入院后出現左側股骨明顯腫脹、關節受限，攝片示左股骨中下段骨折，據產前超聲結果及相關家族史，考慮到成骨不全可能，行相關基因診斷后，明確診斷OI，并且為重度。此夫妻再次妊娠發病率仍高，故不建議再次妊娠，即使意外懷孕應以全面系統的超聲篩查為主，必要時結合產前侵入性檢查綜合評估，必要時需終止妊娠。

Mohd Nawawi N 等學者[6]通過對馬來西亞29 例I、III、IV和V 型OI 患者進行 14 個基因panel 的靶向測序，鑒定突變，基因型-表型分析顯示，與定量突變相比，定性突變具有更嚴重的臨床特征；識別致病突變至關重要，OI 患者的臨床嚴重程度可根據突變類型進行預測。在一項大樣本研究中[7]，證明了OI顯著損害了兒童的生活質量，OI 越嚴重的患者生活質量評分越差，并且OI 患者的生活質量與致病基因的突變存在相關性；這項研究首次發現Ⅰ型膠原定性缺陷的兒童比Ⅰ型膠原定量缺陷的兒童生活質量評分較差，這進一步證實了Mohd Nawawi N等學者的觀點。對于OI 患者，治療的目標不僅僅是提高骨骼健康、降低骨折及骨畸形風險，還包括生長和活動的最大化，以及骨外并發癥的處理[8-9]。臨床上，藥物雙磷酸鹽已常規用于治療中至重度OI 患者，特別是兒童，它具有良好的安全性，并可增加OI 患者的骨密度。現在一些新的治療藥物正在開發中，如硬化蛋白抑制抗體、轉化生長因子-β抑制劑等，有望解決低骨密度及固有的骨脆性[9]，以降低骨折、骨畸形的發生率。目前，藥物雙磷酸鹽常用于治療小兒OI，它雖可改善骨折后椎體結局，但不能減少長骨骨折的發生率。所以，增加OI 患兒骨骼骨量的新治療方法將可能是一個新的突破點。據報道，Sclerostin抗體 (Scl-Ab) 能夠在快速生長的Brtl/+ OI 小鼠模型中刺激骨形成[10]，那么OI 患兒使用后是否可改善骨量和降低骨折風險呢？這對于OI 患兒是否是一種新的有效的療法，還需要相關人員大量數據來證實。由于OI 造成骨畸形的可能性大，Matarazzo CG 等學者[11]首次在科學文獻中描述了使用顱骨矯形器治療OI 患兒的顱骨畸形，研究表明，使用頭顱骨矯形器治療后頭顱比例和對稱性顯著改善，重新評估時頭顱指數降低，因此，矯形治療是改善OI 患兒比例和減少不對稱性的有效治療方法。這種治療給父母提供了過高的滿意度，使這些孩子更接近正常兒童。國外一篇報道中指出[12]，茄瓜(Solanum Muricatum，SM) 是一種原產于南美洲的常綠植物，以其抗氧化、抗糖尿病、抗炎和抗腫瘤活性而聞名。它的提取物可改善椎骨和股骨干骺端的骨量和微結構參數，還通過促進其生物合成和抑制其降解而顯著增加膠原含量，在一項研究中，以雜合子Col1a1Jrt/+小鼠為OI 模型，SM 提取物治療6 周后可顯著改善OI 小鼠的癥狀，因此，SM 具有開發新的骨形成和骨重建藥物的潛力，具體是否需要進一步轉化成合適的藥物應用在OI 患者身上，還需進一步研究。由于OI 的致病機制多樣，也就提供了多種新的治療思路[13]，在未來的研究中，應致力于新的有效的個體化的治療方法，以降低疾病發病率和死亡率，改善疾病的預后、提高患者的生存質量，為家庭及社會減輕負擔。