IgG4相關(guān)性肺病病例報道1例并文獻復習

王小娥，唐繼紅

(上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院，上海200062)

0 引言

IgG4 相關(guān)性疾病(IgG4 related disease，IgG4 RD)病因尚不明確，以組織病理中漿細胞浸潤及纖維組織增生、血清IgG4 增高為主要特點的自身免疫性疾病，可累及全身多個系統(tǒng)；IgG4相關(guān)性肺病(IgG4 related lung disease，IgG4 RLD)是指累及肺實質(zhì)、氣管、胸膜及縱膈淋巴結(jié)，可與其他臟器同時受累[1,2]。因發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，影像學表現(xiàn)缺乏特異性，部分醫(yī)師對其認識程度不足，常被誤認為感染、腫瘤等其他疾病。筆者分享一例以活動后氣促為主要表現(xiàn)的IgG4 RLD 患者診治過程，并針對IgG4 RLD 的臨床表現(xiàn)，影像學特征，病理特點及治療方法進行文獻復習，以提高臨床醫(yī)師對該疾病的認識。

1 病例報告

患者男性，74 歲，因“發(fā)熱伴乏力3 天”于2019 年4 月2日收入我院呼吸科。患者于入院前3 天無明顯誘因出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱，最高體溫38.2℃，熱型無明顯規(guī)律，伴乏力、肌肉酸痛，夜間盜汗，無其他不適。4月1日門診查血常規(guī)：白細胞5.3×109/L， 中性粒細胞82.4%，嗜酸性粒細胞 0.1%，紅細胞3.9×1012/L，血小板182×109/L，CRP 175.95mg/L；胸部CT：右肺上葉占位性病變伴遠側(cè)阻塞性改變，兩肺門實變團塊影?兩側(cè)散在多發(fā)病灶，縱膈部分淋巴結(jié)腫大(如圖1)。擬診斷“肺炎”收入我科。既往史：反復活動后氣促5 年，既往肺功能：中度混合性通氣功能障礙，外院診斷“慢性阻塞性肺病”，間斷吸入沙美特羅氟替卡松(50/250 微克)治療，效果欠佳。否認高血壓、糖尿病等病史；否認煙酒史。查體：神清，氣平，無皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大，兩肺呼吸音粗，左下肺聞及少許細濕羅音，右肺未聞及明顯干濕啰音，HR 100 次/分，率齊，全腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。入院后予以哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合阿奇霉素抗感染治療；輔助檢查回報：血沉 81mm/H；肝功能：總蛋白86g/L，白蛋白21g/L；特定蛋白檢查：IgG 3120mg/dL，IgM 39.3mg/dL；血IgE 694IU/mL，血清、尿免疫固定電泳(-)，血清κ、λ 輕鏈、β2-MG、降鈣素原、腎功能、電解質(zhì)、類風濕因子、自身抗體、腫瘤標志物均正常。心電圖：竇性心律；心臟彩超、淺表淋巴結(jié)B 超、腹部B 超、上腹部CT 未見異常。患者球蛋白異常增高，但M蛋白、血尿免疫固定電泳、血清輕鏈均正常，排除多發(fā)性骨髓瘤；因IgG 明顯增高，查血清IgG4 17.04g/L(0.08-1.4g/L)。追問患者既往反復活動后氣促，發(fā)現(xiàn)肺部病變5 年，外院先后多次予以抗感染等對癥治療未見好轉(zhuǎn)，患者提供2015 年胸部CT 片可見兩肺廣泛多發(fā)樹芽狀影，右肺下葉見結(jié)節(jié)狀增密影，右肺門見團塊軟組織密度影，肺門縱膈多發(fā)淋巴結(jié)可見(如圖1A)。結(jié)合患者癥狀、肺部影像學表現(xiàn)及異常增高血清IgG4，考慮IgG4 相關(guān)性疾病，因患者無皮膚結(jié)節(jié)等皮膚受累表現(xiàn)，無腮腺、下頜腺腫大等受累表現(xiàn)，上腹部CT、腹部B 超、淺表淋巴結(jié)B 超，未見肝、膽、胰腺、淺表淋巴結(jié)受累，考慮為IgG4 相關(guān)性肺病。但患者拒絕PET-CT、氣管鏡、CT 引導下經(jīng)皮肺穿刺等檢查。4 月9 日停用抗生素，予以甲潑尼龍40mg/日靜脈注射治療，4 月16 日復查胸部CT 可見兩肺散在片狀模糊影，肺門及縱膈內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)增大，但較4 月1 日片可見病灶明顯吸收消散，(如圖1C)，提示激素治療有效，改為強的松30mg/日口服治療，隨后患者出院繼續(xù)口服激素，囑每兩周強的松減量5mg。患者分別于6月7日、9 月19 日復查胸部CT，可見右上肺模糊影及左下肺結(jié)節(jié)病變明顯吸收，肺門及縱膈淋巴結(jié)縮小(如圖1D、E)，患者自訴活動后氣促癥狀明顯好轉(zhuǎn)，9 月19 日查血常規(guī)正常，血沉 21mm/H，IgG4 12.4g/L，予停用激素。

2 討論

從2001 年Hamano 等人發(fā)現(xiàn)一種血清IgG4 增高的疾病，命名為“硬化性胰腺炎”，2003 年發(fā)現(xiàn)IgG4 相關(guān)性疾病(IgG RD)到2004 年IgG4 相關(guān)性肺病(IgG4 RLD)被首次報道[3]，到目前為止該疾病被認識僅十余年。IgG4 RD 發(fā)病機制尚不明確，目前認為是一種多器官免疫介導的疾病，可同時累及一個或多個器官，其中以膽囊、肝、腎、淋巴結(jié)、肺部、腮腺、唾液腺、皮膚等受累較常見[4]。

目前IgG4 RD 研究報道以日本較多，尚缺乏全球范圍大規(guī)模調(diào)查研究；日本學者認為該疾病發(fā)病率在2.8/100 萬至10.8/100 萬，男女發(fā)病率為8:3，好發(fā)年齡為60 歲左右[5]。目前尚缺乏家族性IgG4 相關(guān)性疾病的研究。據(jù)報道IgG4 RD 中肺相關(guān)疾病占17.6%[6]，但該報道中不包括氣道、縱膈受累病例，所以其發(fā)病可能高于此比例。

2.1 IgG4 RLD 的臨床表現(xiàn)

IgG4 RLD 多為慢性起病，部分患者表現(xiàn)為急性起病，不僅累及肺實質(zhì)，還可累及氣道、胸膜、縱膈淋巴結(jié)及血管；可只累及一個部位，或多個部位同時受累[7]。患者主要癥狀與病變累及范圍相關(guān)，可出現(xiàn)咳嗽咳痰、咯血、胸悶、活動后氣促等呼吸道癥狀及低熱、乏力、盜汗、消瘦等全身癥狀；部分患者可缺乏臨床癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)而就診。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易導致誤診及漏診，如本例患者以活動后氣促為主要癥狀，曾被誤診為“慢性阻塞性肺病。

圖1 患者先后5 次胸部CT（A ～E）

2.2 IgG4 RLD 的診斷

血清中IgG4 濃度增高是診斷IgG4 RLD 的重要依據(jù)。IgG4是IgG 中一種亞型，正常人血清IgG4 濃度在總IgG 不中足5%。大部分IgG4 RD 患者血清IgG4 濃度增加，但血清濃度個體差異較大。一項mete 分析研究結(jié)果表明，血清IgG4 診斷IgG4 RD的敏感性、特異性分別為85%、93%[8]。本例患者因發(fā)現(xiàn)球蛋白、IgG 明顯增高，在排除多發(fā)性骨髓瘤后，檢測血清IgG4 濃度，可見其異常增高。但該指標缺乏特異性，支氣管擴張、哮喘、過敏性肺炎、腫瘤、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化等疾病均可出現(xiàn)血清IgG4濃度增高[9-11]；但血清IgG4 正常不能排除該疾病，約3-30%經(jīng)病理證實為IgG4 RD 的患者血清IgG4 濃度正常。其次，血清IgG4 濃度是評估療效的重要指標可作為治療效果評估的一個重要指標，大多數(shù)患者在有效治療后出現(xiàn)血清IgG 4 濃度下降[12]，在疾病進展時可出現(xiàn)該指標再次升高；本例患者在治療后，臨床癥狀消失，血IgG4 也降至正常范圍。對于血清IgG4 濃度正常患者，血漿中IgG4 漿細胞計數(shù)增高，亦可作為IgG4 RD診斷和疾病活動的重要生物標志物[13]。此外，IgG4 RD 患者可出現(xiàn)血清IgE、嗜酸性粒細胞、ESR 增高，部分患者可出現(xiàn)血清腫瘤標志物增高，但同樣缺乏特異性。

胸部CT 檢查是診斷IgG4 相關(guān)性肺病的重要手段，其在胸部CT 肺部常見表現(xiàn)有4 種：實性結(jié)節(jié)團塊型，圓形磨玻璃影型，支氣管血管束型，肺泡間質(zhì)型[14]，四種病變可單獨存在或合并存在。累及胸膜及淋巴結(jié)，導致胸腔積液、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)[7,15,16]；累及肺血管可出現(xiàn)肺動脈炎，肺動脈瘤，肺栓塞等表現(xiàn)[17,18]。但其影像學表現(xiàn)缺乏特異性，與多種呼吸系統(tǒng)常見疾病影像學表現(xiàn)相似，如肺癌，肺炎，肺結(jié)核，肺間質(zhì)纖維化，結(jié)節(jié)病等。

現(xiàn)今，PET-CT 在惡性疾病的診斷、鑒別診斷及療效評估的價值已得到肯定。研究發(fā)現(xiàn)因漿細胞和淋巴細胞浸潤，IgG4 RD 組織中18F-FDG 攝取率異常增高[19]。盡管PET-CT 不能區(qū)分IgG4 RD 與惡性腫瘤，但IgG4 RD 為系統(tǒng)性疾病，多數(shù)患者存在一個及以上部位受累，PET-CT 利于同時發(fā)現(xiàn)是否存在其他器官受累[20]。其次，PET-CT 在IgG4 RD 的治療后評估及更早發(fā)現(xiàn)疾病的復發(fā)比普通影像學診斷價值更大[21]。此外，部分學者認為IgG4 相關(guān)性疾病患者腫瘤發(fā)生率增高[22]，PET-CT更有利于IgG4 合并腫瘤的患者早期診斷。

病理診斷仍為IgG4 RLD 診斷的金標準，可經(jīng)手術(shù)切除腫塊、皮肺活檢或氣管鏡取得病理標本。其病理組織包括三個主要特點：彌漫性淋巴細胞和IgG4 陽性漿細胞浸潤，閉塞性靜脈炎，席紋狀纖維化。2015 年Matsui 等人提出IgG4 RLD 診斷標準：根據(jù)肺部影像學表現(xiàn)、血清IgG4 濃度增高，組織病理表現(xiàn)，分為確診、可能診斷，可疑診斷[23]。

2.3 IgG4 RLD 的治療

目前認為糖皮質(zhì)激素是IgG4 RD 一線治療方案，多數(shù)患者激素治療后癥狀及病灶可緩解。強的松為常用口服激素，一般用量為30-40mg/d 或0.6-1mg/kg，2-4 周開始減量，每2 周減10mg直至20mg/d，以后每2周減5mg/d，3-6個月內(nèi)停用激素[24]。IgG4 RLD 患者糖皮質(zhì)激素治療效果與肺部病情相關(guān)，特別是纖維化程度，以形成蜂窩肺的組織難以逆轉(zhuǎn)。本例患者服用強的松后癥狀好轉(zhuǎn)，且肺部病灶明顯吸收。但Wang, L.等人研究發(fā)現(xiàn)12.1%的IgG4 RD 患者糖皮質(zhì)激素治療無效，其中無效患者以肺、淚腺受累最常見[25]。糖皮質(zhì)治療效果欠佳者或復發(fā)者可采聯(lián)合甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、利妥昔單抗等免疫治療[26,27]。但目前有效性尚不明確，需在嚴格評估后再決定是否使用上述藥物。

總之，IgG4 RLD 是一類少見的自身免疫性疾病，缺乏特異性癥狀及體征，大部分患者出現(xiàn)血清IgG4 濃度增高，胸部CT、PET-CT 有助于疾病診斷，確診依賴于組織病理學檢測，糖皮質(zhì)激素是其首選主要治療方法。