鈣劑聯(lián)合維生素D3治療營養(yǎng)性佝僂病的臨床研究

張常興

(突泉縣中醫(yī)院，內(nèi)蒙古 興安盟 137500)

0 引言

營養(yǎng)性佝僂病主要原因可能是維生素D、鈣攝入量或生物利用度不足，引起患者鈣、磷等物質(zhì)代謝失調(diào)，從而導(dǎo)致骨鈣化不足，進一步可能造成患者骨骼畸形的代謝性疾病。佝僂病雖然不危及生命，但患者往往可能存在雞胸、肋骨外翻、OX 型腿等其他骨骼畸形，給患者的生命尊嚴(yán)、生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[1]。營養(yǎng)性佝僂病則一般由于維生素D 和/或鈣的絕對缺乏所造成的，一般營養(yǎng)性佝僂病是主要的類型，占整體佝僂病的90-95%。中國流行病學(xué)研究提示，中國大陸佝僂病具有幾個流行病學(xué)趨勢：(1)城市發(fā)病率有下降趨勢，但依然保持高患病率，患病率高達10-20%；(2)農(nóng)村發(fā)病率趨勢略有增長趨勢，患病率約10-20%；(3)佝僂病患病年齡有增長趨勢，大齡患兒，青春期佝僂病患病率不斷增加；(4)亞臨床型佝僂病增長明顯[2]。目前佝僂病主要治療方法包括[3]：(1)健康教育；(2)圍產(chǎn)期營養(yǎng)補充日光照射；(3)患兒日光照射及戶外運動康復(fù)；(4)鈣劑；(5)維生素D3。目前臨床常用的制劑為鈣劑+維生素D3 的復(fù)方制劑，不同復(fù)方制劑的臨床療效、安全性差異目前并不完全清楚，本研究試圖探究復(fù)方碳酸鈣顆粒與碳酸鈣D3 顆粒的療效、安全差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本試驗為單中心、前瞻性、隨機、雙盲性平行對照臨床研究。2019 年1 月至2020 年4 月，納入我院兒科收治的42 例營養(yǎng)性佝僂病。隨機、雙盲分配至研究組21 例，平均(2.50±0.40)歲，男8 例，女13 例，病程(6.21±0.12)月，雞胸14 例，肋骨16例；對照組21 例，平均(2.42±0.31)歲，男7 例，女14 例，病程6.4±0.12 月，雞胸13 例，肋骨外翻17 例。兩組一般資料具有可比性(P＞0.05)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合營養(yǎng)性佝僂病診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2019 年版《兒科學(xué)》[4]；②年齡1-4 歲；③知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受了可能影響療效的治療手段；②伴有先天性心臟病、嚴(yán)重肝腎疾病或遺傳性疾病，早產(chǎn)兒，患兒長期服用激素；③對碳酸鈣、維生素D 類過敏的患者；④3 個月參與了其他臨床研究；⑤研究者認為不適合。

1.3 治療方法

兩組均給予健康教育、飲食及奶粉補充，1-2h 的日光照射、戶外運動。對照組給予碳酸鈣D3 顆粒模擬袋包裝，每袋裝含鈣0.25g，維生素D32.5ug(100IU)；研究組給予復(fù)方碳酸鈣顆同樣的模擬包裝，每袋含鈣0.3g，維生素D362.5IU。兩組患兒均每日1 袋/d，21d 為一療程，后停藥7d，連續(xù)治療6 個療程。

1.4 評價指標(biāo)

于治療0、3、6 個月隨訪。生化指標(biāo)：治療前后血清鈣、25-羥維生素D3[25-(OH)D3]。有效率/復(fù)發(fā)率：有效：血鈣＞2.23mmol/L，且血清25-羥維生素D3＞30ng/mL 為有效，骨骼畸形消失，骨密度Z＞-1，癥狀/體征消失；好轉(zhuǎn)：血鈣、血25-(OH)D3 兩項指標(biāo)達到正常的80%以上，但低于正常值，骨骼畸形明顯改善，骨密度可能輕度不足，但明顯改善，其他癥狀/體征(枕禿、多汗)明顯好轉(zhuǎn)。無效：血鈣、血25-(OH)D3 指標(biāo)，任何1 個指標(biāo)低于正常值80%視為無效)，骨骼畸形、骨密度、癥狀/體征改善有限。停藥后復(fù)發(fā)：停藥1 個月有效或好轉(zhuǎn)患者血鈣、血25-(OH)D32 項指標(biāo)其中任何1 項低于正常值80%或癥狀/體征再次出現(xiàn)視為復(fù)發(fā)。骨密度[5]：Z＞-1 為健康；-1.5＜Z＜-1 為輕度骨密度不足；-2＜Z＜-1.5 為中度骨密度不足；Z＜-2 為重度骨密度不足。雞胸、肋骨外翻消失時間：記錄雞胸、肋骨外翻時間，同時記錄第6 個月消失人數(shù)。不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計分析

采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析，把數(shù)據(jù)資料分為計數(shù)資料、計量資料，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料百分比(%)表示。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。數(shù)據(jù)符合偏態(tài)分布的計數(shù)資料采用非參數(shù)檢驗比較兩組間等級資料，偏態(tài)分布的計量資料以四分位描述，并采用非參數(shù)檢驗方法對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進行Logistic 回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 血清生化指標(biāo)

研究組血鈣、25-(OH)D3 均有上升，上升程度較對照組更(P＞0.05)。

表1 兩組血清生化指標(biāo)比較(x±SD)

2.2 有效率比較

治療后，研究組有效率為76.1%，對照組為61.9%，兩組復(fù)發(fā)率分別為9.5%，23.8%。兩組比較不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 骨密度比較

研究組Z 值為-0.82±0.32，對照組為-1.28±0.27，研究組中重度不足發(fā)生率為4.7%，對照組為19.0%，兩組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。

表3 兩組骨密度比較

2.4 雞胸、肋骨外翻消失情況

研究組6 個月雞胸消失時間、肋骨外翻消失時間較對照組更短(P＜0.05)，研究組6 個月雞胸、肋骨外翻消失率高于對照組(P＜0.05)。

表4 兩組雞胸、肋骨外翻消失情況比較

2.5 不良反應(yīng)

研究組便秘2 例，噯氣/腹部不適1 例，對照組結(jié)石1 例，便秘4 例，惡心嘔吐1 例。除結(jié)石需要給予枸櫞酸氫鈉顆粒處理14d，其他不良反應(yīng)無需處理，兩組無差異(P＞0.05)。

3 討論

營養(yǎng)性佝僂病(Nutritional rickets，NR)是由于兒童維生素D 缺乏和/或鈣攝入不足導(dǎo)致的軟骨細胞分化障礙、生長板鈣化及類軟骨鈣化障礙，對嬰幼兒生長發(fā)育極為不利，還可引起低鈣性心肌病，甚至導(dǎo)致死亡。其不良影響會持續(xù)到成年時期，引發(fā)諸如肌病、癲癇發(fā)作、肺炎、終生畸形和殘疾、發(fā)育障礙等后遺癥。營養(yǎng)性佝僂病臨床癥狀體征主要表現(xiàn)為雞胸、肋骨外翻、OX 型腿、骨發(fā)育不全、枕禿、鹵門遲閉、乳牙延遲萌出，患兒往往還表現(xiàn)為大量出汗、精神煩躁、夜晚啼哭、睡覺不安穩(wěn)等，部分患者如未得到及時或充足治療，往往遺留后遺癥，可能影響兒童的生長發(fā)育、骨骼畸形等[6]。營養(yǎng)性佝僂病主要原因可能是維生素D 缺乏、鈣攝入量低或生物利用度不足，引起患者鈣、磷等物質(zhì)代謝失調(diào)，從而導(dǎo)致骨鈣化不足，進一步可能造成患者骨骼畸形的代謝性疾病。全球范圍內(nèi)，維生素D 和鈣的缺乏非常常見，這種缺乏會導(dǎo)致營養(yǎng)性佝僂病和骨軟化，對嬰兒、兒童和青少年的健康、生長發(fā)育都會產(chǎn)生較大的影響，而這種影響是致命性的，還可能一直持續(xù)至成年。營養(yǎng)性佝僂病、骨軟化和維生素D、鈣缺乏是全世界嬰兒、兒童和青少年一個可預(yù)防的公共健康問題，迫切需要實施國際佝僂病預(yù)防項目。2016 版營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識根據(jù)血清25(OH)D 水平把維生素D 狀況分為4 個等級：充足、不足、缺乏和中毒。清25(OH)D＞50-250nmol/L 為充足；30-50nmol/L 為 不足；＜30nmol/L 為乏；＞250nmol/L 為中毒。共識根據(jù)膳食鈣攝入量，將鈣營養(yǎng)狀況分為3 種狀況：缺乏＜300mg/d；不足300-500mg/d；充足＞500mg/d[7]。我國2013 年版“中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量“中的鈣推薦攝入量為0-6 個月和6-12 個月的嬰兒適宜鈣攝入量分別是200 和250mg/d，滿足1-18 歲98%人群的鈣推薦量為600-1000mg/d。膳食鈣缺乏是造成兒童發(fā)生營養(yǎng)性佝僂病的主要原因。兒童膳食鈣攝入量＜300mg/d 是獨立于血清25-(OH)D 水平的佝僂病患病危險因素，而鈣攝入量＞500mg/d 時，未見營養(yǎng)性佝僂病發(fā)生[8]。

目前臨床常用的主要是鈣劑+維生素D 復(fù)方制劑，主要包括碳酸鈣D3 顆粒，碳酸鈣D3 片、碳酸鈣D3 咀嚼片、小兒碳酸鈣D3 顆粒、復(fù)方碳酸鈣顆粒等。其鈣與維生素D 的吸收大相徑庭，由于嬰幼兒尤其是患有佝僂病的嬰幼兒基礎(chǔ)胃酸分泌不足，對鈣的吸收難度較大。且維生素D3 化學(xué)性質(zhì)不夠穩(wěn)定極易受到pH 值的影響，導(dǎo)致吸收差異較大。復(fù)方碳酸鈣顆粒采用了二項創(chuàng)新的制藥技術(shù)：(1)絡(luò)合技術(shù)，使其體外轉(zhuǎn)化為完全溶解于水的檸檬酸鈣絡(luò)合物，這樣大大減少了對胃酸的依賴性，相比碳酸鈣D3 顆粒明顯更易吸收，尤其適合基礎(chǔ)胃酸分泌過少的人群，如嬰幼兒及慢性萎縮性胃炎患者，且具有溶解結(jié)石的作用。(2)采用包合技術(shù)，將維生素D3 包合在碳酸鈣中，確保維生素D3 在胃酸條件下，可以穩(wěn)定通過不受到破壞，在腸道內(nèi)吸收量更大，是目前更為創(chuàng)新的制藥技術(shù)[9]。

本研究結(jié)果顯示，兩組血鈣、血磷、25-(OH)D3 均有顯著上升，研究組治療后相比對照組血鈣、25-(OH)D3 水平上升較對照組明顯更高(P＜0.05)。研究組有效率為76.1%，對照組為61.9%，復(fù)發(fā)率分別為9.5%，23.8%，兩組比較不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，主要可能有樣本量過小有關(guān)。另外研究組對骨密度改善，促進骨骼畸形恢復(fù)，療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，兩組治療過程不良反應(yīng)無明顯差異(P＞0.05)。分析兩者療效差異的原因可能與以下有關(guān)：(1)由于采用絡(luò)合技術(shù)，復(fù)方碳酸鈣顆粒溶于水后，轉(zhuǎn)化為完全溶解于水的檸檬酸鈣絡(luò)合物，相比碳酸鈣更易吸收；(2)維生素D3 被包合于環(huán)糊精中，避免了胃酸的破壞；(3)檸檬酸鈣具有調(diào)節(jié)尿液pH 值功能，可以減少泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)生的可能。當(dāng)然本研究樣本量過小，雞胸、肋骨外翻的消失并未采用MRI 進行評估，因此應(yīng)謹(jǐn)慎對待本研究的研究結(jié)果，未來應(yīng)該進一步擴大樣本量，采用更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼灧椒ǎ瑧?yīng)用影像學(xué)指標(biāo)評估療效。