利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者血清ANGPTL8水平的影響

于佳立，王君，何姣，孫夢楚，肖艷新，張冬迅

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 071000)

0 引言

2 型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是世界范圍內(nèi)廣泛存在的重大健康問題，其特點(diǎn)是高胰島素血癥、高血糖，并常伴有肥胖及血脂異常。由于全球肥胖癥的流行，預(yù)計(jì)到2030 年T2DM 患病率將顯著增加[1]。血管生成素樣蛋白8(Angiopoietin Like Protein 8，ANGPTL8)是一種新發(fā)現(xiàn)的激素，因其獨(dú)特的代謝特性而成為治療糖尿病和血脂異常的藥物靶點(diǎn)。ANGPTL8 是ANGPTLs 家族成員，主要由人肝臟合成，又被稱為betatrophin、肝瘤相關(guān)蛋白(td26)、脂肪酶和再喂養(yǎng)誘導(dǎo)脂肪和肝臟蛋白(rifl)[2]。基礎(chǔ)研究表明[3]，ANGPTL8 可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，改善胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)，降低體重。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1)受體激動劑的代表藥物。該藥物抑制胰高血糖素分泌，調(diào)節(jié)血糖；抑制β細(xì)胞凋亡，改善IR；通過加速脂肪動員，體重下降[4]。ANGPTL8 是否參與利拉魯肽調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗的過程未見相關(guān)報(bào)道，本研究旨在探討利拉魯肽對肥胖T2DM 患者血清ANGPTL8 水平的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月至12 月就診于保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科的、予以口服二甲雙胍片治療但血糖控制不佳的肥胖2 型糖尿病患者80 人作為研究對象。隨機(jī)選取40 人作為T2DM 利拉魯肽治療組(LI 組)，其中男性22 例，女性18 例，年齡25-68歲，病程0.5-10 年；另40 人作為T2DM 對照組(T2DM 組)，其中男性20 例，女性20 例，年齡22-66 歲，病程1-11 年。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

符合1999 年世界衛(wèi)生組織定義的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；T2DM病程≥3 個(gè)月、空腹靜脈血糖控制在7.0-14.5mmol/L 或糖化血紅蛋白(Glycohemoglobin A1c，HbA1c)介于7.0%-11.0%；符合2003 年《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試行)》中肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)≥28kg/m2，入組前3 個(gè)月體重穩(wěn)定(±1kg)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并糖尿病嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥；

(2)1 型糖尿病及其他類型糖尿病；

(3)合并其他影響糖脂代謝的相關(guān)疾病的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 降糖藥物

T2DM 組及LI 組患者均在院，給予二甲雙胍等降糖藥物治療。LI 組在應(yīng)用降糖藥物基礎(chǔ)上給予利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，商品名：諾和力，規(guī)格：3mL/1.8mg，皮下注射0.6mg-1.2mg，日一次)治療，均維持治療16 周。

1.4.2 觀測指標(biāo)

于治療前和治療后分別記錄患者身高、體重、收縮壓(Systolic Pressure，SBP)、舒張壓(Diastolic Pressure，DBP)、腰圍(Waist Circum-Ference，WC)、臀圍(Hip Circum-Ference，HC)等基本資料。并抽取晨起空腹靜脈血，檢測空腹血糖(Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG)、空腹C 肽、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)等。計(jì)算：腰臀比(Waist to Hip Ratio，WHR)、體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島功能(HOMA-islet)。應(yīng)用ELISA法測定血清ANGPTL8 濃度。

表1 各組治療前后一般資料及相關(guān)指標(biāo)變化比較

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。治療前后差值采用配對t檢驗(yàn)來評估療效。

2 研究結(jié)果

2.1 一般資料、代謝指標(biāo)及ANGPTL8 的水平

治療前T2DM 組及LI 組的體重、BMI、WC、HC、WHR、SBP、DBP、FPG、HbA1c、C 肽、HOMA-IR、HOMA-islet、TG、TC、LDL-C、HDL-C、ANGPTL8 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 治療前后血清ANGPTL8 及各相關(guān)代謝指標(biāo)的變化

T2DM 組 及LI 組 治 療16 周 后，C 肽、HOMA-islet 與HDL-C 水平較治療前升高，體重、BMI、WC、WHR、SBP、FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、ANGPTL8 水 平 較 前 下降(P＜0.05)。

與T2DM 組相比，LI 組治療后BMI、WC、HC、WHR、FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、ANGPTL8 水 平 下 降 更顯 著(P＜0.05)，C 肽、HDL-C 與HOMA-islet 水 平 升 高 更 顯著(P＜0.05)，見表1。

3 討論

在這項(xiàng)研究中，初步討論了肥胖T2DM 患者應(yīng)用利拉魯肽后血清ANGPTL8 變化的情況。研究結(jié)果表明，肥胖T2DM 患者給予利拉魯肽治療后，胰島素抵抗指數(shù)、血糖、血脂水平較治療前均下降，血清ANGPTL8 水平較前降低，且上述指標(biāo)較單純口服藥治療組降低更顯著。Overbeek 等[5]的一項(xiàng)回顧性縱向隊(duì)列研究顯示利拉魯肽在控制糖化血紅蛋白和降低體重、體重指數(shù)方面比應(yīng)用胰島素及口服降糖藥物更有效。Christian 等[6]通過臨床研究表明胰島素依賴性藥物利拉魯肽可降低初診和控制良好的T2DM 患者的餐后血糖，改善β細(xì)胞功能。Hu 等[7]通過對初診T2DM 患者進(jìn)行臨床對照研究，發(fā)現(xiàn)T2DM 成人患者血清ANGPTL8 水平顯著高于健康人群，與血糖穩(wěn)態(tài)及胰島素抵抗有關(guān)。這與我們的研究結(jié)果類似。liu 等[8]發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑能在體內(nèi)和體外結(jié)合ANGPTL8，并以GLP-1 受體依賴性的方式通過PI3K/AKT 通路來調(diào)控，表明ANGPTL8 是GLP-1 受體激動劑調(diào)節(jié)糖代謝的關(guān)鍵因子。ANGPTL8 具體是通過何種機(jī)制參與糖代謝過程仍需大量體內(nèi)外試驗(yàn)進(jìn)一步明確。

除參與糖代謝調(diào)節(jié)外，研究表明ANGPTL8 還參與肥胖、脂代謝調(diào)節(jié)過程。目前的研究顯示[9]，循環(huán)中ANGPTL8 水平與甘油三酯(Triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)水平呈正相關(guān)，與血清高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein-Cholesterol，HDL-C)水平呈負(fù)相關(guān)。因此，循環(huán)中的ANGPTL8 水平異常反映了人體的血脂異常。這與本研究相似，對肥胖T2DM 患者應(yīng)用利拉魯肽治療后，可觀察到胰島素抵抗的改善和體重的減輕，且ANGPTL8 水平也較治療前下降。ANGPTL8 可能通過多種途徑調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。Wei 等[10]通過RT-qPCR 和油紅O 染色檢測牛ANGPTL8 的表達(dá)和脂肪細(xì)胞的分化，得出ANGPTL8 通過抑制調(diào)節(jié)脂蛋白脂解途徑中的關(guān)鍵酶——脂蛋白脂肪酶(LPL)的表達(dá)調(diào)節(jié)脂肪生成和脂質(zhì)代謝。Zhang 等[11]通過細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)ANGPTL8 是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，其基因轉(zhuǎn)錄的激活是通過RAS/c-RAF/MAPK 信號途徑介導(dǎo)的，通過抑制LPL 的表達(dá)調(diào)節(jié)脂肪代謝。ANGPTL8 可能成為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的新的靶點(diǎn)。

綜上，利拉魯肽可有效降低肥胖T2DM 患者的血脂、血糖水平，糾正胰島素抵抗，并降低血清ANGPTL8 水平。ANGPTL8可能參與了利拉魯肽改善糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗的過程。