左心疾病相關肺動脈高壓患者血清IL-6及IMA水平的變化及意義

楊歡歡，李秀華

(承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000)

0 引言

心力衰竭 (HF) 指心臟在結構或功能方面的發生異常，導致心室收縮功能或舒張功能損傷進而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征。肺動脈高壓(pulmonary hypertension/PH)是心力衰竭血流動力學演變過程的一種表現，伴有持續或減少的射血分數，導致充血、癥狀惡化、運動受限和不良結局[1]。引起肺動脈高壓的病因有很多，其中以左心疾病最為常見，一切左心疾病引起收縮性或者舒張性心力衰竭，都有可能導致肺動脈高壓，比如冠心病、心肌病、瓣膜病等[2]。在左心疾病患者中約有50%患有肺動脈高壓[2-3]。白細胞介素6(IL-6)作為公認的炎癥因子，在很多炎癥相關性疾病中發揮重要作用。缺血修飾白蛋白(IMA)與許多氧化應激性疾病相關。氧化應激與炎癥之間相互作用在肺血管重塑的發生發展過程中起著重要作用，從而導致肺動脈壓力的升高[4]。但很少有炎癥因子、氧化應激關于左心疾病相關肺動脈高壓的研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集

收集2018 年04 月至2019 年04 月我院老年病及心內科確診的左心衰患者89 例，其中男性52 例，女性47 例，年齡22-94歲，病因包括冠心病、心臟瓣膜病、擴張性心肌病、高血壓性心臟病，所有患者均自愿的原則參加本研究。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 入選標準

依據2018 年中國心力衰竭指南中的標準診斷的心力衰竭患者[5]。

1.2.2 排除標準

排除肝腎功能嚴重受損、重度營養不良、腫瘤及血液系統疾病、急性心肌梗死需要溶栓或者PCI 術、感染性疾病、結締組織相關疾病、不能配合實驗的患者。

1.3 分組

將患者依據肺動脈收縮壓的數值進行分組：A 組即PH 正常組(n=36 PASP＜50)、B 組即PH 輕度升高(n=3350 ≤PASP ≤65)、C 組即PH 中重度升高(n=20 PASP ＞65)。

2 指標測定

所有入院患者，均常規完善心電圖、胸部X-ray、血常規、肝腎功能、N-proBNP等。通過心臟超聲，測定射血分數、左房內徑、右室內徑、PASP 水平。統計所有患者的年齡、性別、肝腎功能、NT-proBNP 心臟超聲參數等與本實驗相關的信息及數據。

3 研究方法

次日清晨抽取空腹靜脈血6mL，加入肝素抗凝混10-20min后，然后離心(2000 轉/分)20min，仔細收取上清液，分別吸取上層血清放于EP 管內，在-80℃冰箱保存；ELISA 法測得IL-6和IMA 的濃度。

4 統計學方法

采用SPSS 25 統計軟件進行統計處理。所有統計指標均進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布、方差齊，采用參數檢驗；不服從正態分布用中位數(M1，M3)表示，比較采用非參數檢驗；用率表示計數資料，比較采用卡方檢驗；相關性分析采用person 相關分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

5 結果

5.1 各組患者一般資料比較[M(M1，M3)](見表1)

三組在年齡、性別、BMI、肝腎功能、射血分數之間無差別，P＞0.05。

5.2 三組血清IL-6，IMA，NT-proBNP 的比較(見表二)

肺動脈壓力正常組、輕度肺動脈高壓組及中重度肺動脈高壓組，患者血清中IL-6 水平依次為20.0(18.0^25.55)、28.0(22.86^35.75)、38.5(31.25^47.75)，血 清 中IMA 分 別 為51.64(46.65^56.81)、57.75(51.07^68.56)、58.58(51.77^64.55)，血清中NT-proBNP 水平分別為51.64(46.65^56.81)pg/mL、57.75(51.07^68.56)pg/mL、58.58(51.77^64.55)pg/mL；P均＜0.05。

5.3 超聲心動圖參數比較(見表三)

肺動脈壓力正常組、輕度肺動脈高壓組、中重度肺動脈高壓組左房內徑依次為41.(38.25^46.75)、49.0(43.0^53.5)、51.64(46.65^56.81)，右室內徑分別為20.0(18.0^22.5)、20.0(18.5^24.0)、24.0(22.25^27.0)，P均＜0.05。

5.4 血漿IL-6 與其他指標的相關性(見表四)

血清IL-6 與PASP、血清NT-proBNP、左房內徑呈正相關( r 分別為0.693、0.615、0.345，P均＜0. 05)；與右室內徑無相關性。

5.5 血漿IMA 與其他指標的相關性(見表五)

血清IMA 與PASP、左房內徑呈正相關(r 分別為0.216、0.217，P均＜0.05);血清IMA 與血清NT-BNP、右室內徑、IL-6無相關性。

表1 各組患者一般資料比較

表2 三組血清IL-6，IMA，NT-proBNP 的比較

表3 超聲心動圖參數比較

表4 血漿IL-6 與其他指標的相關性

表5 血漿IMA 與其他指標的相關性

6 討論

HF 是所有心血管系統疾病的臨床終末階段，也是心血管疾病最主要的死因，目前是心血管領域的兩大挑戰之一。在中國，有420 萬人患有心力衰竭，每年有50 萬新確診病例，預計這一數字還將進一步增加，造成巨大的社會和經濟負擔[6-7]。在左心衰中，肺動脈高壓的患病率估計在25%到83%之間[8]。肺動脈高壓患者的主要死因是右心衰[9-10]。左心疾病可導致左房壓升高，導致壓力的反向傳遞和肺動脈壓的被動升高[11-12]。持續性壓力損傷和慢性靜脈淤血可引起肺血管收縮和血管重塑，導致不可逆轉的肺血管疾病、右心室肥厚和衰竭[12]。肺動脈高的形成以肺血管重塑為主[13]。

BNP 主要由左室的心肌細胞合成和分泌，半衰期為20min，是心肌細胞對于壓力過載或心室體積擴張所致。NT-proBNP是腦鈉肽的前體之一，其是生理作用與BNP 相似，半衰期為90-120min，其半衰期比腦鈉肽的半衰期長，檢測NT-proBNP 更有利于實驗操作[14-15]。在心力衰竭患者中，血NT-proBNP 的水平隨著心力衰竭的嚴重程度的加重而升高，可以用于評估心力衰竭的嚴重程度及其預后[16]。NT-proBNP 水平在A、B、C 三組中是呈遞增趨勢的[17]。本研究也表明了NT-proBNP 和肺動脈壓力之間關系是呈正比的，與上述表述相一致。

白介素6：最初被認為是一種B 細胞分化因子[17]，目前認識到IL-6 不在是單一細胞分泌的，而是一種由多細胞分泌的具有多功能的細胞因子，在炎癥以及代謝、造血、免疫調節、增殖和再生過程中起著核心作用[19-20]。IL-6 在急性反應期對心肌細胞起保護作用，長時間則導致心臟結構和功能障礙[18]。IL-6在肺動脈高壓患者血管周圍炎性細胞因子是升高的[21]，并且與肺動脈高壓的不良預后相關[22]，被認為是肺血管重塑的重要因素[23-24]。本研究中IL-6 與肺動脈壓力之間呈遞增趨勢，表明了炎癥因子IL-6 可能參與了肺血管重塑，進而導致肺動脈高壓的形成。在任何來源的心衰中，肺動脈高壓都是由于左心房壓力升高而產生的被動反向壓力傳遞，最終導致右心衰竭[11]。本實驗中，IL-6 與左房內徑在A、B、C 三組之間比較差異具有統計學意義(P＜0.05)，在各組之間IL-6 與LA 之間呈遞增關系；IL-6與右房內徑在各組之間不具有相關性。說明可能炎癥未直接作用于右心系統，而是通過作用與左房，通過壓力傳導作用于右心系統，進而導致右心衰。

缺血修飾白蛋白(IMA)：缺血修飾白蛋白是組織缺血和氧化應激的新標志。缺血的病理生理事件，包括缺氧和氧自由基，導致白蛋白N 端構象的改變，這種分子被稱為IMA[25-27]。近年來有研究表明IMA 與很多氧化應激疾病相關，氧化應激在肺血管重塑中發揮重要作用[28-29]。在該實驗中，IMA 在ABC 三組之間P小于0.05，表明了IMA 可能通過肺血管重塑進而促進肺動脈高壓的形成。氧化應激使右心室的后負荷增加，引起右心室肥厚，最終導致右心衰[30-31]。在本研究中，IMA 與左房內徑正相相關、與右室內徑無相關性，可能氧化應激沒有直接作用右心系統，而是通過作用于左房，通過壓力傳導到右心系統，進而導致右心衰。

綜上所述炎癥、氧化應激可能參與了左心疾病相關肺動脈高壓的形成；IL-6 與PASP 的相關系數大于IMA，可能炎癥在肺動脈高壓的形成中起主要作用。IL-6、IMA 可以用于評估左心疾病相關肺動脈高壓的嚴重程度；炎癥和氧化應激可能用于左心疾病相關肺動脈高壓新療法的研究靶點。