C-反應蛋白對結直腸癌的臨床價值

周嘉慧，韋文娥，張力圖

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院實驗研究部，廣西 南寧 530021)

0 引言

結直腸癌(CRC)是全球第三大最常見的癌癥，也是第二大最常見的癌癥相關死亡原因[1]。肝轉移是CRC 患者最常見的死亡原因[2]。隨著醫療技術的進步，結直腸癌的診療率得到了極大的提高，但結直腸癌特別是結直腸癌肝轉移(CRLM)的預后依然不能達到預期，因此優化疾病的診療十分重要。炎癥指標如中性粒細胞、C-反應蛋白(CRP)、淋巴細胞、格拉斯哥預后評分(GPS)、中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)、血小板與淋巴細胞比率(PLR)和預后營養指數(PNI)等已被廣泛認為是導致癌癥進展的重要因素[3-6]。因此，本研究旨在檢測CRP 的表達水平，以期為結直腸癌的診斷和預后提供幫助，以達到更好的臨床診療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析了2013 年10 月至2019 年9 月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院胃腸外科收治的1286 例CRC 患者的數據。排除標準：①入院時存在梗阻，穿孔或其他感染疾病。缺失檢驗結果或缺失術后病理資料以及資料不全者(356 例)；②除了肝轉移還存在其他部位轉移(239 例)；③I-III 期CRC 沒有手術治療、CRLM 沒有放化療(199 例)；④失訪(113 例)，最終本研究排除了907 例，共納入379 例進行后續研究。我們從電子病歷中提取了入院當天測得的相關常規實驗室數據以及所選CRC 患者的臨床病理特征的數據，包括CRP 的血清水平，癌胚抗原(CEA)，糖類抗原19-9 的腫瘤標志物(CA19-9)，年齡，性別，腫瘤位置，分化程度和腫瘤發展階段(TNM)[7]。隨訪信息由腫瘤醫院隨訪中心獲得。隨訪的開始時間是初次診斷CRC 的日期，結束時間是2020 年8 月或死亡。這項研究得到廣西醫科大學腫瘤醫院地方倫理委員會的批準，根據2008 年赫爾辛基宣言和當前醫院的倫理指南進行。所有患者均提供書面知情同意書。

1.2 統計方法

使用SPSS(版本17.0)和R(版本3.5.1)進行統計分析。數據表示為平均值±標準差(SD)。使用卡方檢驗評估兩組之間的差異。Cox 單變量與多變量分析評估潛在的預后因素。Kaplan-Meier 分析和log-rank 檢驗用于確定兩組之間的生存曲線差異。使用MedCalc 15.6 繪制受試者工作特征曲線(ROC)并繪制曲線下面積(AUC)[8]。P＜0.05 時具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前CRP 與臨床特征間關系

利用CRP 的正常參考值0-10mg/L 將其分為高低兩組，不同分組特點如下表(表1)。結果顯示：治療前CRP 與性別，原發腫瘤位置，治療前CEA、CA19-9 水平，淋巴結轉移和分期顯著相關(P＜0.05)。

表1 治療前CRP 與結直腸癌患者臨床特征之間的關系

2.2 治療前CRP,CEA,CA199 表達水平對結直腸癌肝轉移的診斷價值

單項指標的診斷效能分析顯示，CRP、CEA、CA19-9 均展現出了一定的診斷價值，CRP 結合CEA 具有最高的診斷效能(AUC=0.822)結果見表2。

2.3 CRP 水平與OS 關系

Kaplan-Meier 法分別繪制pCRC 和CRLM 患者的OS 生存函數曲線(圖1A,1B)，log-rank 檢驗生存函數。結果顯示：對于pCRC 和CRLM 患者，K-M 分析和log-rank 檢驗均表明，CRP高的患者的OS 較差(P＜0.05)。

2.4 影響長期生存的預后因素

表3 顯示了I-III 期CRC 患者的OS 與各種臨床病理因素之間的相關性。在單因素分析中，OS 與性別(P=0.031)，腫瘤位置(P=0.001)，分化程度(P=0.024)，淋巴結轉移(P＜0.001)，CEA(P＜0.001)，CA19-9(P＜0.001)，CRP(P＜0.001)，TNM 分期(P＜0.001)有顯著關系。多因素分析表明，原發腫瘤位置(HR 0.3233；CI 0.166-0.629；P＜0.001)，CEA(HR 3.2512；95%CI 1.622-6.519；P＜0.001) 和CRP(HR 3.8525；95%CI 2.089-7.179；P＜0.001)是OS 的獨立預后因素。

表4 顯示了CRLM 患者OS 與各種臨床病理因素之間的相關性。在單因素分析中，OS 與CA19-9(P=0.028)，CRP(P＜0.001)有顯著關系。多因素分析表明，CRP(HR 3.429；95%CI 1.506-7.809；P=0.003)是OS 的獨立預后因素。

3 討論

表2 各指標及聯合診斷對結直腸癌肝轉移診斷的ROC 曲線分析結果

表3 I-III 期CRC 患者的OS 的單因素和多因素COX 回歸分析

結直腸癌是全球重要的健康問題，每年有180 萬例新增病例和881,000 例死亡病例，約占所有癌癥新增病例和死亡病例的十分之一[1]。在過去20 年中，美國和日本對結直腸癌患者采用多種檢查方法，并盡早干預疾病，做到了早發現，早診斷早治療，這有效降低了CRC 的發生率和相關死亡率[9]。因此，有效的早期診斷對患者的預后具有重要影響。當前，CEA 水平被廣泛用作預后生物標志物。然而，該方法在CRC 的診斷中的敏感性和特異性不足。因此新的腫瘤生物標記物對于改善患者的診斷和存活至關重要。

越來越多的證據表明癌癥與炎癥有關[10]。腫瘤通常出現在慢性炎癥部位，而且在腫瘤活檢樣品中可以發現炎癥細胞。此外，最近的研究表明炎癥與癌癥的進展和轉移密切相關[11]。這可能是因為腫瘤的生長或浸潤可以引起組織炎癥，而炎癥細胞因子的產生又可以促進持續的腫瘤生長，浸潤和轉移。炎性微環境的形成有利于腫瘤持續生長，侵襲和轉移。一些研究表明，炎癥性微環境可能是癌癥的第七種征兆[5,6,12]。因此，炎癥標志物可以預測包括CRC 在內的各種癌癥發生和轉移[13]。CRP是一種炎性因子。它是由肝細胞合成的急性期反應物。CRP水平升高反映了腫瘤壞死引起的炎癥反應[14]。在我們的研究中，CRLM 患者比pCRC 患者的CRP 水平高，支持了這一觀點。

在過去的幾年的研究顯示，CRP 在肝細胞癌[15]，膽囊癌[16]，胰腺癌[17]，卵巢癌[18]，食道癌[19]和胃癌[20]中具有預后價值。為了消除轉移對預后的影響，我們對于Ⅰ-III 期CRC 患者和CRLM 患者分開討論，結果顯示CRP 都與OS 獨立相關。性別，腫瘤位置，分化程度和CEA 水平與Ⅰ-III 期CRC 患者的OS 獨立相關。但是，CRLM 患者的CEA 與OS 之間無顯著關系。一項研究表明，約55%(271/491)的結直腸癌患者術前血清CEA水平正常[21]。以上證據表明，與傳統腫瘤標志物相比，基于炎癥的指標在早期CRC 和肝轉移患者中具有獨特的預后能力。

本研究也存在一定局限性：首先，這是一項回顧性的單中心研究。其次，我們的數列較小，需要納入更多的病例。第三，患者的營養指標沒有納入評估。

綜上所述，炎癥指標CRP 可以作為診斷CRLM 的傳統標志物的有效補充。在Ⅰ-III 期CRC 患者和CRLM 患者中具有獨特的預后價值。

圖1 基于CRP 表達水平的OS 生存曲線

表4 CRLM 患者的OS 的單因素和多因素COX 回歸分析