5型磷酸二酯酶抑制劑對糖尿病慢性并發癥潛在治療效果的研究進展

劉雨森，陳必成，高雪驪，林瀅，葉楚君，朱虹，黃歡捷

糖尿病是一種臨床常見的慢性代謝性疾病，長期異常高血糖可導致一系列嚴重的并發癥[1]。5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑（PDE5-i）是一種血管擴張劑，其機制是通過抑制PDE5，讓NOcGMP-PKG-RohA-ROCK通路中cGMP濃度上升，使小血管平滑肌松弛[2]，調節小動脈和微血管之間的血流分布[3]，并在一定程度上改善血管系統的反應性。因此，PDE5-i最早被批準用于治療肺動脈高壓（PH）[4]。由于PDE5-i不僅會作用于某些大血管，其舒張效應還會波及男性陰莖海綿體平滑肌。于是西地那非、伐地那非等PDE5-i由美國食品和藥物管理局FDA批準，目前廣泛使用于勃起功能障礙（ED）。而最近研究者發現PDE5-i可能對糖尿病與炎癥、神經系統疾病及心腦血管疾病等的治療和保護方面有著積極意義，可以發揮抗凋亡、抗氧化應激及修復血管損傷等生物學作用[5-6]。本文將PDE5-i對糖尿病及其并發癥的潛在治療作用和研究進展進行總結。

1 PDE5-i對糖尿病引起的血管內皮功能障礙的保護

在糖尿病條件下，Das等[5]研究顯示無論在糖尿病動物模型還是糖尿病患者，長期日常使用西地那非和他達拉非均可改善內皮細胞的功能。在一項雙盲安慰劑交叉對照實驗中，Desouza等[7]發現長期低劑量的西地那非可以改善2型糖尿病患者肱動脈的血管擴張功能，治療2周后，這種效果在最后一次服用西地那非24h后仍然存在。肱動脈功能的改善提示內皮功能的改善，在用藥的實驗組患者中，肱動脈功能甚至接近正常。Teixeira等[8]證實PDE5-i引起的松弛作用涉及一氧化氮/環磷酸鳥苷（NO/cGMP）途徑，同時發現伐地那非除了通過抑制PDE5增加cGMP水平而引起血管舒張外，還影響大鼠主動脈內Ca2+的處理。

而在非糖尿病條件下，他達拉非的使用也被發現能改善相關疾病的內皮功能[9]，其機制也與NO/cGMP途徑有關，這提示改善內皮功能可能是PDE5-i的通用效果。針對PDE5-i對血管內皮細胞功能的保護作用，其可以用于保護因糖尿病引起的血管內皮功能損傷。

2 PDE5-i用于預防糖尿病神經病變

在糖尿病患者中，神經病變的患病率接近50%，其中11.6%的1型糖尿病患者和32%的2型糖尿病患者報告神經性疼痛[10]。Kloner等[11]基于疼痛神經病變和糖尿病導致NO合成受損之間的可能聯系進行實驗，發現使用鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠和小鼠模型對疼痛的敏感性會增加，在給予西地那非后，模型鼠的痛閾會提高。這種機制與PDE5-i參與環磷酸腺苷（cAMP）的信號通路有關，通過抑制PDE5，cAMP的含量可以提升[12]，而cAMP通過各種不同的機制，如增加生長因子受體從細胞質到細胞膜的轉位[13]及間接介導神經營養因子的神經生成作用[14]等，發揮促進神經再生及保護神經細胞周圍環境等作用，從而保護和預防糖尿病甚至其他疾病引起的神經病變。PDE5-i預防糖尿病神經病變這一作用在5例患者身上得到驗證，其對患者沒有嚴重的不良反應，同時能減輕糖尿病周圍神經病變的癥狀[15]。

3 PDE5-i用于保護糖尿病心臟病的缺血再灌注損傷（I/R）和抗重塑作用

PDE5-i對糖尿病心臟病的I/R有保護作用，西地那非對心臟的再灌注保護與線粒體KATP（mitoKATP）通道的開放有關，該通道的開啟會導致膜電位的部分補償，使得額外的質子被泵出，形成一個H+電化學梯度，用于ATP合成和Ca2+轉運，使心肌得到保護，免于I/R的損傷[5]。另外，他達拉非的長期治療可以增加NO，改善I/R后的左室舒張功能，同時減小梗死面積[16]。同樣由于PDE5-i可以增高血漿NO水平，Koka等[17]認為長期的他達拉非治療可以激活沉默信息調節蛋白1（SIRT1）/PGC-1這一信號通路來發揮保護作用，這是因為NO可以調節SIRT1的激活和表達，在糖尿病心臟病條件下，可以防止因代謝壓力而導致的線粒體功能障礙，使心室功能得到明顯改善，因此PDE5-i可能是SIRT1的潛在小分子調節劑。

Giannetta等[18]報道了在59名糖尿病心臟病男性中，相較于安慰劑組，西地那非組顯著改善了左心室收縮功能，同時改善了腔室的幾何形狀和性能，由此認為PDE5-i具有抗重塑作用，能改善心臟動力學和循環標志物。該作用獨立于任何其他血管舒張或內皮作用，而且是通過直接的心肌內作用。

4 PDE5-i降低糖尿病氧化應激反應

PDE5-i可干預機體的氧化應激反應。Radovits等[19]發現，在伐地那非預處理后，可以對次氯酸鹽（OCl-）誘導損傷的細胞起到保護作用。與硝普酸鈉（SNP）誘導血管平滑肌對NO的敏感性輕微提高相比，伐地那非對OCl-等氧化物誘導的損傷的改善更為明顯。

PDE5-i通過提高抗氧化物的含量來降低超氧化物（ROS）的形成，這可能是其保護機制。Koka等[20]發現，他達拉非的慢性治療可以改善線粒體的完整性，在2型糖尿病患者中提供強大的心臟保護作用，同時也可減輕氧化應激反應。該藥物也可以減輕硅肺中二氧化硅引起的氧化應激和炎癥，使肺超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量明顯增加，發揮抗氧化作用[21]。有研究發現，西地那非及他達拉非預處理可顯著降低糖尿病大鼠血清和支氣管細胞灌洗液中的促炎細胞因子，如白細胞介素-4（IL-4）和腫瘤壞死因子-（TNF-）[22]。Karakus等[23]發現在血管性ED中，若上調PDE5的表達，會使得勃起時的氧化應激反應增加，因此，若對PDE5蛋白進行抑制，可以起到抗氧化應激的作用。

5 PDE5-i提高胰島素敏感性

目前已證實西地那非和他達拉非可以增加骨骼肌細胞的能量利用[24]，改善能量平衡，并可改善食源性肥胖伴胰島素抵抗的大鼠模型及患者的胰島功能[16，25]。在機制上，線粒體缺陷引起的細胞內脂肪酸水平升高會干擾胰島素信號，造成胰島素抵抗，而在一項臨床研究中，在胰島素抵抗個體中可以觀察到線粒體氧化磷酸化（OxPhos）系統的活性會下降約40%[26]。PDE5-i治療可以增加PGC-1的表達，而PGC-1則可以通過與轉錄因子（PPAR-、PPAR-及核呼吸因子NRF-1）結合來增強它們的活性，從而上調與線粒體OxPhos相關的基因轉錄，促進線粒體增殖和相應DNA轉錄，從而改善胰島素抵抗[27]。

另外，Fu等[28]認為，由于亮氨酸通過激活由SIRT1/AMP通路誘導的AMPK信號通路，可以顯著增強其他去乙酰化酶和AMPK激活劑對胰島素信號和脂質代謝的積極影響。而PDE5-i通過NO/cGMP信號傳導通路，與SIRT1和AMPK信號形成正反饋環，可以增強PGC-1，對代謝產生影響，因此亮氨酸和PDE5-i的聯合使用具有提高胰島素敏感性的治療潛力。

在臨床上，Ramirez等[29]發現使用西地那非治療重癥糖尿病患者3個月后，患者的胰島素敏感性明顯增高。除改善胰島素抵抗外，Hill等[30]也報道了他達拉非存在改善胰島 細胞功能的作用，盡管這種現象僅在女性患者身上觀察到，但仍提示PDE5-i可能存在改善 細胞的作用。

6 PDE5-i減少炎癥反應

PDE5-i可以通過減少炎癥因子的產生而達到減少炎癥反應的效果。有研究發現PDE5-i的長期治療可以使糖尿病小鼠TNF-、TNF-1和IL-1蛋白降低，IL-10水平升高，從而減輕炎癥反應[16]。而另一研究也表明，伐地那非對減輕囊性纖維變性（CF）F508del-CFTR模型小鼠的肺部炎癥的作用非常顯著，在暴露于細菌氣溶膠的小鼠中，西地那非通過增加cGMP通路中的cGMP來降低細菌內毒素LPS導致的肺內中性粒細胞浸潤，減輕丙烯醛誘導的氣道炎癥和黏液生成，從而減輕炎癥反應[31]。

7 PDE5-i改善糖尿病腎病（DN）癥狀

Scheele等[32]報道，連續12周每天20 mg他達拉非治療糖尿病腎病患者，其尿白蛋白肌酐比值（UACR）明顯降低，較安慰劑組改善了16%，且這種降低現象在12周實驗結束后可能仍未達到最低值。PDE5-i的這種機制可能是通過介導增強骨骼肌葡萄糖攝取而對2型糖尿病患者的葡萄糖代謝產生積極影響[33]，或是改善胰島素抵抗和胰島 細胞的功能，并最終改善DN的蛋白尿。Pofi等[34]同樣報道了PDE5-i改善DN蛋白尿的情況；同時，他們也指出PDE5-i的治療可預防DN相關的高血壓，減少腎小球濾過率下降和改善腎臟微循環。這是PDE5-i通過miR-22/BMP7通路進行的結果，骨形成蛋白7（BMP7）在維持腎臟穩態中發揮重要作用，在經過西地那非治療后可以觀察到原本在DN中下調的BMP7表達得到提高，而原本直接作用并抑制BMP7的調節因子miR-22則被下調。這表明西地那非能顯著降低miR-22的表達，同時也顯示PDE5和miR-22表達之間存在很強的相關性，PDE5-i用于改善DN的癥狀存在潛在療效。

8 總結

綜上所述，以西地那非及他達拉非等為代表的PDE5-i在針對糖尿病及其并發癥中具有潛在的治療效果。目前在臨床上PDE5-i適用于ED，但由于PDE5-i參與的多種信號通路及相關機制，存在有可以對糖尿病不同并發癥進行治療或緩解的效果，提示PDE5-i可以為控制糖尿病并發癥的發生和發展帶來新的治療思路。在不良反應方面，常見的報道有在治療ED時會因血管擴張帶來的一過性面部潮紅、頭痛及鼻塞[35]，這些不良反應并不會對患者造成極大影響。目前，對其他并發癥如足細胞損傷、睪丸損傷和精子減少等并發癥的影響尚不清楚，有必要對這些課題進行進一步的研究。