他汀類藥物在心血管疾病及感染性疾病中的多效性作用

胡雪羚，張肖楠，廉姜芳，周建慶

他汀類藥物是治療高膽固醇血癥最重要的一類藥物，能顯著降低心血管疾病的發病率和病死率。其通過抑制甲羥戊酸途徑中的限速酶，減少肝臟中膽固醇的生物合成。目前，他汀類藥物被發現具有一些與調脂無關的作用，包括改善血管內皮功能、增強動脈粥樣硬化斑塊的穩定性、降低氧化應激和炎癥、抑制血栓形成反應等，這使他汀類藥物被廣泛應用于各種疾病治療。本文主要探究他汀類藥物在心血管疾病及感染性疾病中的應用。

1 他汀類藥物的生物學

羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑被稱為他汀類藥物。HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關鍵限速酶，催化HMG-CoA轉化為膽固醇合成的前體-甲羥戊酸。他汀類藥物通過可逆性地競爭抑制HMG-CoA還原酶來阻斷膽固醇及其下游分子的生物合成。

1976年Endo等[1]從青霉菌中分離得到了美伐他汀。它是HMG-CoA還原酶最早的天然抑制劑之一，但它有嚴重的肝毒性，臨床試驗未能繼續下去。1979年，霍夫曼從土曲霉中分離出了一種真菌代謝物，稱之為洛伐他汀[2]。它可以更有效地抑制HMG-CoA還原酶的活性，且動物試驗未顯示明顯的肝毒性；因此它是此類降膽固醇藥物中第一個被批準用于人類臨床的藥物。隨后幾種新的他汀類藥物被證明具有明顯的臨床療效。辛伐他汀有更強的親脂性，可以較好地阻止膽固醇的合成。匹伐他汀有一個開放的環狀分子，只在肝臟中有很強的生物活性，能夠顯著改善內皮功能[3]。氟伐他汀具有良好的水溶性。阿托伐他汀除了降膽固醇的作用外，還能對血管產生有益的作用。瑞舒伐他汀有較強的調脂作用，由細胞色素2C9進行代謝，并以原型從肝膽代謝排出[4]。

2 他汀類物與心血管疾病

目前心血管疾病仍是全世界人類死亡的主要原因之一。其中，脂質代謝和炎癥過程間存在著復雜的相互作用，而冠狀動脈粥樣硬化的進展與之有著密不可分的關系。他汀類藥物可以減少膽固醇的生物合成，降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和三酰甘油的含量。大量臨床試驗表明，他汀類藥物可以發揮不依賴LDL-C的作用，也被人們稱為他汀類藥物的多效性[5]。

2.1 他汀類藥物的細胞效應

2.1.1 他汀類藥物和內皮細胞高膽固醇血癥可導致細胞內皮功能障礙，使內皮源性一氧化氮（NO）的生物利用度降低。內皮中的NO在血管舒張、血小板聚集、血管平滑肌增殖和內皮-白細胞相互作用中起著重要的作用。他汀類藥物通過提高內皮NO合成酶（eNOS）的含量來促進細胞內皮NO的生成，這與他汀類藥物的多效性作用相關。

他汀類藥物可通過多種機制上調eNOS的水平，其中一種途徑涉及Rho/Rho激酶（ROCK）信號通路。有體外實驗研究表明，ROCK的激活可以下調eNOS的表達。他汀類藥物還可通過翻譯后激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）途徑來提高eNOS的活性。Rho/ROCK通路的抑制劑能夠激活PI3k/Akt通路，起到保護心臟的功能[6]。其次，他汀類藥物也可作用于小窩蛋白-1。該蛋白與小窩中的eNOS結合，直接抑制NO的生成。他汀類藥物在體外和小鼠體內均可降低小窩蛋白-1的表達，從而增強eNOS的活性。

2.1.2 他汀類藥物和心肌細胞三磷酸鳥苷（GTP）結合蛋白如Ras、Rho和Rac在心肌肥厚的過程中起著重要的作用。有動物實驗證明，無Rac1的小鼠還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活性和心肌氧化應激性均有所降低，從而證實了Rac1對心肌肥厚的作用[7]。

他汀類藥物對心肌的作用也通過RhoA和ROCK介導，二者均可加速細胞凋亡和加重細胞纖維化，導致左心室肥大（LVH）和心力衰竭。RhoA在大鼠心室肌細胞中的過表達可使細胞凋亡蛋白酶-9的活性增加、DNA斷裂和細胞凋亡，而這些均可被ROCK的抑制劑所抑制。與野生型小鼠相比，ROCK基因缺失的小鼠中，LVH、細胞凋亡及纖維化發生率較低[8]。他汀類藥物可以增加NO的生物利用度，在低氧環境下增加心肌的血流量，并抑制白介素（IL）-6、IL-8和血管細胞黏附分子-1的生成。體外研究表明，他汀類藥物可以減少線粒體功能障礙，降低心肌細胞的死亡率[9]。

2.1.3 他汀類藥物和血小板血小板在急性冠狀動脈綜合征的發病過程中起著重要作用。高膽固醇血癥與血小板反應活性和凝血酶的生成有關，而普伐他汀則可減少凝血酶的生成。有研究表明，阿托伐他汀能抑制血小板的聚集，增加NO水平[10]。同時，他汀類藥物還有抗血栓的作用。有實驗表明，瑞舒伐他汀的應用與減少血栓栓塞有關[11]。因為高膽固醇血癥并不是靜脈血栓栓塞的一個重要危險因素，所以該效應可能與他汀類藥物的調脂作用無關。

2.2 心血管疾病中他汀類藥物的多效性

2.2.1 他汀類藥物和動脈粥樣硬化過量的LDL-C可引起血管壁的慢性炎癥，這與動脈粥樣硬化的病理過程密切相關。他汀類藥物具有抗炎作用，能夠減少炎癥細胞因子和黏附分子產生，也可作用于各種免疫反應。這類藥物還可以減少Rac介導的活性氧產物的產生，抑制對氧化敏感的炎癥通路，從而降低炎性細胞因子的含量。在體外實驗中，他汀類藥物可以抑制IL-6誘導的單核細胞趨化和單核細胞趨化蛋白-1的表達，抑制JAK及其信號轉導和通路激活因子的表達[12]。

他汀類藥物可減少動脈粥樣硬化形成過程中白細胞和內皮細胞（ECs）的相互作用。細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1調節白細胞向ECs和血小板的遷移作用。他汀類藥物可以抑制血管細胞黏附分-1的分泌并增加NO的產生。

2.2.2 他汀類藥物和腦卒中一項評估瑞舒伐他汀的干預試驗（JUPITER）發現，他汀類藥物降低了48%的腦卒中風險[13]。另外一項通過積極降低膽固醇水平來預防腦卒中（SPARCL）的試驗證明阿托伐他汀對腦卒中二級預防有效[14]。他汀類藥物在腦卒中的潛在多效靶點是他汀類藥物對eNOS的影響。有實驗證明，缺乏eNOS的小鼠較正常小鼠梗死面積更大[15]。他汀類藥物的作用可能是由Rho/ROCK通路介導的，因為ROCK的抑制劑上調了小鼠的eNOS水平并改善了小鼠腦血流。

2.2.3 他汀類藥物和高血壓他汀類藥物可以激活eNOS，下調血管緊張素II型1受體，降低內皮素-1和血管中活性氧的生成，從而增加動脈血管的順應性。氧化應激也被證明會增加高血壓的風險，他汀類藥物治療的潛在抗氧化作用也可能在高血壓的治療中發揮作用。有臨床試驗證明，他汀類藥物治療對血壓的影響獨立于他汀類藥物的調脂作用[16]。雖然試驗顯示他汀類藥物降壓的作用較為局限，但也意義重大。

3 他汀類藥物與感染性疾病

膽固醇是宿主細胞內環境穩定的一個重要因素，在細胞膜的維持和脂筏的形成，以及囊泡的轉運和信號轉導方面有著重要的作用。同時，膽固醇還是病毒、原生動物寄生蟲、真菌和細菌入侵細胞的中轉站。目前，全球抗生素耐藥性明顯增加，因此迫切需要額外的治療策略來改善感染性疾病的臨床結局。他汀類藥物的多效性使其不僅可能在出現耐藥性的情況下作為替代治療，而且還有可能提高標準治療的療效。

3.1 他汀類藥與細菌感染他汀類藥物的應用在各種細菌感染中已有廣泛研究。有研究發現，使用他汀類藥物可降低社區獲得性菌血癥的風險[17]。一項回顧性研究報告顯示，他汀類藥物的長期優先使用提高了菌血癥患者的生存率，且明顯降低住院30 d患者的全因死亡率[18]。以色列的一項隨機對照研究中顯示，瑞舒伐他汀的干預可降低肺炎的發生率[19]。還有一項多中心隨機研究表明，阿托伐他汀治療降低了膿毒血癥患者IL-6的基線水平，而IL-6水平下降是重癥監護患者生存期延長的重要因素之一[20]。同時，一項雙盲隨機對照試驗顯示，他汀類藥物通過降低趨化因子配體8、腫瘤壞死因子和細胞間黏附分子的表達來抑制全身炎癥反應，從而改善銅綠假單胞菌感染所致的支氣管擴張患者的呼吸功能[21]。這證明了他汀類藥物在細菌感染性疾病中有作為輔助治療的潛力。

3.2 他汀類藥與真菌感染有研究表明他汀類藥物可以減少真菌的侵襲與定植。一項回顧性的隊列研究發現，與不使用他汀類藥物的念珠菌血癥患者相比，使用了他汀類藥物的患者存活率有所提高，以及隨后的白色念珠菌定植率有所下降[22]。然而另一個研究表明他汀類藥物不能降低患者霉菌感染的風險[23]。因此，需要在真菌疾病領域進行更多隨機對照試驗。

3.3 他汀類藥與病毒感染有證據表明他汀類藥物可降低人體感染病毒的風險，如艾滋病病毒（HIV）、流感病毒和埃博拉病毒等[24-26]。同時，它被證明可以抑制合并感染HIV和丙型肝炎病毒患者的肝硬化進程，并可延緩感染HIV合并感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒患者的功能衰竭進展[27]。另外，他汀類藥物與血管緊張素受體阻滯劑共同作用于感染埃博拉病毒患者，通過恢復內皮細胞功能和支持組織修復，顯著降低了患者的病死率[25]。此外也有研究表明，他汀類藥物的干預可以降低流感患者的病死率[28]。

4 結論

他汀類藥物除了有降低血清膽固醇水平的作用外，還有多效性作用，可用于治療各種疾病。然而，他汀類藥物的多效性仍是一個不斷發展的概念。在臨床應用中，我們需要更充分地了解他汀類藥物的化學性質，以及其對不同組織和器官親和力的差異。另外，我們必須關注潛在的藥物-藥物相互作用，特別是與他汀類藥物相同代謝途徑的藥物的相互作用?？偸?，我們需要進行更多的臨床研究和大型隨機對照試驗，以確認他汀類藥物在各種疾病中的多效性，從而更好地使他汀類藥物與其他藥物聯合使用，為臨床實踐開辟一條全新的途徑。