近視性視網膜劈裂研究進展

紀海峰，宋繼科,2，張 浩，溫 瑩，畢宏生2,

0引言

近視性視網膜劈裂(myopic retinoschisis，MRS)是指近視患者視網膜神經上皮層發生層間分離，形成一個或多個囊樣空隙，高發于病理性近視。1958年，Phillips[1]通過對近視黃斑區視網膜脫離的病例進行眼底觀察，發現部分視網膜脫離病例觀察不到視網膜裂孔，可能與近視性脈絡膜、視網膜病變有關，從而提出近視性視網膜劈裂的概念。隨著光學相干斷層掃描技術(optical coherence tomography，OCT)的發展，1999年Takano等[2]首次在顯微結構上觀察到高度近視患者黃斑部視網膜內層的分裂。根據黃斑劈裂在神經上皮層的位置分為內層和外層劈裂。內層視網膜劈裂多發生于神經纖維層和神經節細胞層，外層視網膜劈裂多發生于外叢狀層和外顆粒層[3-4]。位于黃斑區的MRS稱為黃斑劈裂(myopic foveoschisis，MF)。

目前，全球近視人數高達19.5億[5]，有數據預計到2050年，全球近視人數將增至47.58億，占世界人口的49.8%，其中高度近視人數9.38億，占世界人口的9.8%[6]。而MRS在病理性近視中的發病率約為9%～34%[2，7-10]，在自然人群中的發病率約是0.83%[11]。隨著MRS越來越高的發病率及發病人數，以及其對視力的長期損害，MRS需引起高度重視。

1近視性視網膜劈裂發病機制

目前，MRS發病機制并不十分明確，可能是多種因素共同參與的結果。

1.1外部牽拉因素近視性眼軸的伸長和鞏膜的擴張是MRS發生的主要外部牽拉因素。病理性近視眼軸延長，鞏膜向后擴展，同時牽拉相應的視網膜一起延伸，由此對視網膜產生了垂直于切線方向的外向牽拉，使視網膜伸展變薄，眼軸增長至一定程度下，視網膜的延伸不能適應鞏膜的擴展，導致視網膜層間分離。Wu等[10]發現眼軸長度與MRS有顯著的相關性。而后鞏膜葡萄腫在此基礎上，后極部鞏膜向外突出，且突出部分的曲率半徑小于周圍眼壁的曲率半徑，致使對視網膜的外向牽拉力更大。Wakazono等[12]研究發現，在高度近視眼中，眼球后極部曲率的尖銳化會促進MRS的發生。Akiba等[13]研究表明后鞏膜葡萄腫可能促使MRS的發展。游啟生等[11]研究發現后鞏膜葡萄腫是MRS發生的獨立危險因素，后鞏膜葡萄腫患者MRS的發生率是正常人的4倍。Shinohara等[14]進一步研究顯示，視網膜劈裂和鞏膜葡萄腫的位置在空間上是相互關聯的，且后鞏膜葡萄腫產生的外部牽拉主要引起的是外層視網膜劈裂。

1.2內部牽拉因素內部牽拉因素主要包括玻璃體皮質、內界膜及視網膜動脈的內向牽拉。高度近視眼軸的增長傾向于在30歲之前穩定下來，而MRS的發生通常是50歲以后。因此，MRS的發生可能與玻璃體不完全后脫離以及玻璃體后皮質收縮產生的內向牽拉力相關。玻璃體后皮質和內界膜(internal limiting membranes，ILM)之間與其下的視網膜Müller細胞黏連緊密，玻璃體與ILM的黏連和玻璃體不完全后脫離產生的牽拉力以及ILM自身的收縮可引起內層視網膜劈裂，通常發生在外叢狀層，形成較薄的外層和較厚的內層[9，15-16]。Wu等[10]發現眼軸長度大于31mm的高度近視眼中，玻璃體視網膜界面是MRS的獨立相關因素。

臨床觀察發現玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)聯合ILM剝除術治療黃斑裂孔(macular hole，MH)后出現沿視網膜動脈走形的微小皺褶。內向的視網膜動脈牽引產生皺褶，該牽引力是由于視網膜動脈缺乏彈性不能適應高度近視眼軸的增長而產生。Ikuno等[4]認為高度近視眼由于視網膜血管在延長過程中缺乏彈性而形成視網膜血管微皺褶，硬化的視網膜血管阻止了視網膜的拉伸，以保持視網膜與色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層的黏附，從而導致了視網膜在不同層面上的分離。另有研究發現高度近視患者中2.9%的患眼存在與視網膜血管相關的微皺褶，這些微皺褶的存在表明在高度近視眼中存在內向的血管牽引力[17]。

1.3視網膜自身因素病理性近視視網膜進行性萎縮與變薄是MRS發生的主要視網膜自身因素。高度近視視網膜電圖顯示a波和b波波幅降低、波峰潛伏期延遲[18]，這是由于萎縮變性的視網膜各層之間的聯系削弱。在此情況下，外力牽拉更容易造成視網膜層間分離，形成劈裂。此外，病理性近視視網膜內層受損變薄，液化的玻璃體通過視網膜微小孔進入視網膜下或積蓄在視網膜層間，導致視網膜劈裂的形成，且極薄的網狀劈裂內層對液化玻璃體具體滲透性，加重視網膜劈裂[19]。

總之，外層視網膜劈裂主要由外部牽拉，即后鞏膜葡萄腫引起。內層視網膜劈裂主要由內部牽拉，即玻璃體、內界膜牽引及視網膜血管微皺褶牽拉引起。目前的研究大多停留在解剖層面，對其潛在的分子機制以及視網膜各層細胞間的聯系減弱的機制研究仍存在空白。

2近視性視網膜劈裂的檢查方法

2.1光學相干斷層掃描技術MRS在常規的眼底檢查中難以察覺，易被誤診為黃斑水腫或視網膜淺脫離。既往研究普遍達成共識，OCT是確診MRS的主要工具[2，8-9]。MRS在OCT上表現為后極部視網膜神經上皮增厚，在神經上皮層間有裂隙樣的光學空間，其間有斜形垂直的橋狀或柱狀光帶相連，以及RPE層前細的中等程度反射[20-21]。1999年，Takano等[2]首先使用OCT詳細描述了視網膜劈裂癥的出現，認為視網膜劈裂癥的特征是視網膜內囊腫分裂或形成。Benhamou等[7]也使用OCT描述了在裂開的視網膜內層和外層之間觀察到橋接柱的存在。

Shimada等[22]根據頻域OCT將外層視網膜劈裂的范圍和微結構變化分為S0～S4級。S0：無黃斑視網膜劈裂癥；S1：黃斑中心凹以外視網膜劈裂癥；S2：僅黃斑中心凹視網膜劈裂癥；S3：黃斑中心凹但不波及整個黃斑區域黃斑視網膜劈裂癥；S4：整個黃斑區視網膜劈裂癥。Shinohara等[14]使用廣域掃頻OCT觀察MRS，在此基礎上進一步進行分級。S4D(dome-shaped)：圓頂狀黃斑和除中心凹區域外的整個黃斑外側視網膜劈裂癥；S5S(staphyloma)：伴有后鞏膜葡萄腫且一側視網膜劈裂超過葡萄腫邊緣；S5D：無后鞏膜葡萄腫且超出廣域掃頻OCT掃描長度范圍的外側視網膜劈裂癥。

2.2眼部B超當屈光間質混濁或屈光間質干擾條件下，難以通過OCT檢測到清晰準確的圖像，此時需要借助B超檢查。劉茜等[23]研究發現86.15%視網膜劈裂能夠通過B超檢查發現。MRS的B超影像表現為后鞏膜葡萄腫后部眼球壁內表面欠光滑或纖細膜狀回聲帶附著球壁。不同于視網膜脫離后界與視盤相連，且存在后運動，視網膜劈裂呈膜狀物隆起時，帶狀回聲強且纖細缺乏后運動[24-25]。

2.3超廣角眼底自發熒光超廣角眼底自發熒光(ultra-wide field fundus autofluorescence，UWF-FAF)成像是一種新近發展起來的無創性視網膜成像技術，具有廣泛的成像范圍，可以定位傳統眼底自發熒光無法定位的周圍眼底病變。UWF-FAF是反映RPE細胞中熒光團(脂褐素)的含量和分布，依靠熒光團的光激發產生自發熒光，評估各種視網膜和脈絡膜疾病中RPE的代謝狀態[26]。在MRS中，神經上皮層的分離以及脫落的感光細胞的積累可能會改變RPE的代謝狀態從而導致自發熒光信號的改變。視網膜劈裂的區域表現為界限分明的顆粒狀或斑片狀的超自發熒光，可形成清晰的高熒光邊緣[27-29]。臨床工作中，OCT和UWF-FAF的結合使用可以客觀評估MRS的病程進展，進而幫助臨床醫師進行長期監測和管理MRS患者。

3近視性視網膜劈裂的自然病程與轉歸

MRS是一種緩慢進展的疾病，是(尤其是黃斑劈裂)高度近視患者視力喪失的主要原因。通常情況下多數患者視力在長達數年內保持穩定，但也會進展導致視力嚴重喪失。目前研究已經確定了一些視力預后相關因素，包括視網膜劈裂的位置和程度及其并發癥，如MH、橢圓體帶斷裂和中央凹的感光細胞脫離等[7，30-33]。根據Shimada等[22]對MRS的分級，研究表明多數視網膜劈裂(S0～S2)患者視力或最佳矯正視力長期保持穩定，而視力嚴重下降的患者多數發展至整個黃斑的視網膜劈裂(S4)，其視力及最佳矯正視力下降顯著[34]。除了視網膜劈裂程度，黃斑顯微結構變化也與視力下降相關，包括感光細胞的脫離、橢圓體帶斷裂、全層MH和中央視網膜厚度>300μm。橢圓體帶斷裂可導致MRS發展為MH和視網膜脫離，原因是視網膜內液通過橢圓體帶斷裂缺損處從視網膜裂隙向視網膜下遷移[35]。除此之外，有研究表明年齡、屈光不正或眼軸長度與MRS的程度沒有顯著相關性[34]。MRS病程長，進展緩慢。目前的研究缺少對其自然病程進展長期監管的隊列研究，需要對其進行大樣本、長周期的隨訪觀察，進一步明確其自然病程及轉歸。

4近視性視網膜劈裂的治療

PPV、黃斑扣帶術(macular buckle technique，MB)是治療MRS的有效方法，但目前尚不清楚手術的最佳時機和結果預測指標。發生整個黃斑視網膜劈裂(S4)的患者應該頻繁追蹤病情，當中心視力明顯下降或者OCT圖像中發現病情進展(發生MH或視網膜脫離)最好及時進行玻璃體手術防止進一步發展。另外，如果初次就診檢查出內界膜受到干擾，建議隨訪，不進行手術治療。

4.1玻璃體切除術目前PPV是治療視網膜劈裂的有效方法，通常采用經睫狀體平坦部三切口。然而，ILM剝除(部分剝除)或氣體填塞是否必要仍存在爭議，未達成共識。

Ikuno等[36]對6例因MRS進行性視力損害而無MH的患者采用PPV聯合ILM剝除和氣體填塞術，結果顯示術后6mo所有患者視力至少提高兩行。另一項研究中40例MRS患者接受了PPV聯合ILM剝除術，術后所有患者視網膜中心凹實現再附著，視力預后與癥狀的持續時間和術前視力密切相關[37]。Zhang等[38]對50例67眼MF患者行PPV聯合ILM剝除術，80%的患者術后最佳矯正視力得到改善，并在3a的隨訪中，視力和解剖結構保持穩定。Mao等[39]對60例MF患者進行回顧性隊列研究，評價ILM剝除術的有效性，結果顯示PPV術聯合ILM剝除組的視力及解剖效果優于單純PPV組。上述研究認為剝除ILM可以釋放玻璃體視網膜界面的牽引力，故更愿意剝除ILM。但是，PPV聯合ILM剝除術可能與術后MH形成有關。Kwok等[40]報道8例MRS患者進行單純PPV，隨訪6～30mo，視力平均改善3.6行。Qi等[41]在一項回顧性研究中納入MRS患者84例112眼，發現單純PPV術對MRS的治療效果滿意，無需ILM剝除。近年較多研究報道在剝除ILM時保留黃斑中心凹的ILM，可以最大程度降低MH及其他并發癥發生的風險[42-46]，這也為臨床醫師手術選擇提供了新思路。

相對于ILM剝除，氣體填塞是否必須也存在爭議。Zheng等[47]研究表明采用全氟丙烷(C3F8)進行填塞可使黃斑中心凹視網膜再附著更快。與空氣填塞相比，C3F8在黃斑中心凹厚度>400μm的患者中更有效[48]。Yun等[31]在一項回顧性研究中發現，不伴氣體填塞與伴有氣體填塞的PPV術同樣有效。上述研究表明，多數MRS患者無需填塞劑即可治愈，而氣體填塞使得恢復周期縮短。

總之，雖然PPV術對重新連接中心凹是有效的，但可能增加對橢圓體帶的破壞，并且功能改善有限。另外，手術治療MRS的最佳時機尚未明確，仍需要大量的臨床研究證實。

4.2黃斑扣帶術盡管PPV術可以減除玻璃體內界膜界面的牽拉，但是后鞏膜葡萄腫、視網膜血管硬化等整體牽拉因素并不能完全消除。相比之下，MB可能有助于解除這些牽引力。Baba等[49]將由Fumitaka Ando設計的MB用于MRS與MH相關的視網膜脫離，5例患者術前視力降低了0.2～0.6，術后視力均得到改善。OCT顯示平均術后1.8(0.5～3.0)mo后，MRS和中央凹再附著得以解決。Mateo等[50]研究在16例進展中的MRS患者中使用了PPV聯合MB，術后視敏度提高了87.5%。Zhao等[51]對28例MF患者進行改良MB聯合或不聯合PPV治療，術后視網膜再附著率達100%，平均眼軸降低2.09mm，最佳矯正視力得到顯著改善。MB聯合PPV不僅有效解除了玻璃體視網膜界面的牽拉力，而且釋放了由眼軸增長引起的整體牽拉力，從而使視網膜解剖復位，最終改善視力。

4.3視網膜光凝術激光治療主要適用于周邊部MRS，作用于病變部位或在病變周圍預防性的激光，加強劈裂處內外層視網膜黏附，阻止視網膜劈裂進展。但對于病變程度嚴重的MRS，激光治療可能會加速視網膜脫離[52]。并且激光治療會損傷黃斑區神經上皮細胞，最終影響視力預后。

目前，MRS的手術時機多選擇在患者視力明顯下降或視網膜劈裂明顯進展時期，通常出現這些情況時視力預后較差。未來隨著微創手術的發展，或可提前手術干預解除玻璃體視網膜牽拉等因素，可以延緩病程進展，改善視力預后。

5總結與展望

MRS及其并發癥嚴重影響患者視力，其發病機制尚不十分明確。通常MRS患者視力相當長一段時間內保持穩定，可以定期使用OCT聯合UWF-FAF檢查觀察其顯微結構變化，長期隨訪監測病情。對于視力下降顯著或進展期患者，PPV術和MB術治療MRS均有良好效果，但對于ILM剝除(部分剝除)或氣體填塞是否有必要仍沒有統一標準。MRS的防治策略、最佳手術時機選擇及結果預測指標還需要大量臨床研究證實。此外，目前并未見到MRS相關動物實驗模型的報道，需要建立相應的動物模型對其發病機制、自然病程及治療進行進一步研究，為MRS的預防和治療提供新思路。