我國早產兒視網膜病變的篩查現狀

姜海濤，李國仁

0引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是發生于新生兒(主要是早產兒或出生低體質量兒)的主要兒童致盲性及低視力眼病，占兒童盲的6%～18%，其中30%～72%均屬于可避免、可控的致盲性眼病[1]；其對患兒的身心健康、家庭和社會帶來負面影響；我國人口基數較大，出生率相對較高，每年新生兒約為2000萬，其中早產兒占7%～10%，ROP的發生率為15%～20%；隨著我國生育政策調整，高齡孕產婦增多，早產兒、低體質量兒和高危因素兒也相應增加，以及篩查設備的更新和進展，重癥監護救治水平的提高，ROP的發生率和檢出率有增加趨勢[1]。ROP的篩查是早期發現、早期干預和早期矯治的前提和關鍵措施，對降低兒童致盲率及視力損傷具有重要意義。本文對我國ROP篩查和發病的現狀進行綜述，以期為ROP的防治提供參考。

1 ROP篩查的概況

ROP主要是發生在早產兒和低體質量兒的一種未成熟視網膜發生異常新生血管和纖維增生性的視網膜病變，是導致兒童盲和視力損害的主要原因。1942年Terry首先發現并報道；1951年Heath首先提出并于1984年世界眼科學會正式定名為早產兒視網膜病變，是新生兒主要“可避免”致盲性眼病。2006年WHO提出ROP是防治可避免盲和視覺損傷的工作重點。國內對盲校調查顯示ROP是首位致盲原因，分別高達37.9%和32.98%[2]。2004年《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》的制定實施和2014年《指南》修正，積極推動我國ROP的篩查和防治在全國各地區逐漸開展，報道增多，但研究樣本量相對較小，篩查標準、方法、人群等存在差異。流行病學研究顯示，我國每年約有30～40萬早產兒出現視網膜病變，其中6%～13%伴有致盲風險[3]。隨著早產兒、低體質量兒和高危兒的出生和存活率的增加，篩查設備的更新，ROP的發生率和檢出率有相應增加趨勢；相對而言，ROP的防治體系、醫療資源、專業人員等，尚有差距，篩查和防治形勢和任務較為嚴峻，任重而道遠[2]。

2 ROP的發病機制和高危因素

2.1ROP的發病機制ROP的發病機制有諸多學說，但尚未完全明確，其發生、進展與眾多因素相關。胎兒足月時，視網膜顳側血管才發育完全。早產兒和低體質量兒由于宮內生理性視網膜發育遲緩，視網膜血管發育延遲，尚未成熟血管化，周圍伴有大面積無血管區域；出生～矯正胎齡30～32wk，發育的血管處于相對富氧及氧療環境，促使視網膜血管收縮，造成視網膜缺氧，刺激缺氧誘導因子，誘發VEGF大量生成；到32～34wk，由于視網膜生長和高代謝速率，導致視網膜無血管區相對缺氧，誘致VEGF、IGF-1等相關細胞因子釋放及炎癥和免疫反應，刺激未成熟視網膜新生血管的異常生成、過度增殖和纖維化，導致視網膜病變的發生和發展[3-4]。因此，出生胎齡小、低出生體質量、氧過度[5]，以及VEGF、IGF-1和白介素家族等細胞因子異常[6]，都是參與ROP發生和進展復雜過程的主要因素。

2.2ROP發生和發展的高危因素

2.2.1出生胎齡文獻報道，胎齡<28wk、～30wk、～32wk、～34wk、～36wk、≥36wk，ROP檢出率分別為67.1%、42.1%、15.2%、7.6%、3.9%、2.5%[7]；<28wk、～32wk、>32wk，檢出率分別占70%、26.5%、7.8%[8]；≤28wk、～32wk、～34wk、>34wk分別為75.59%、32.16%、5.36%、1.11%[9]；提示胎齡越小，ROP發病率和重度幾率越高，是主要獨立高危因素。

2.2.2出生體質量文獻報道，體質量<1000g、～1250g、～1500g、～2000g、≥2000g，ROP發病率分別為55.3%、42.8%、21.8%、5.3%、3.7%[7]；<1000g、～<1500g、～<2000g，ROP發病率分別占64.4%、21.7%、9.2%[8]；≤1000g、～1500g、～2000g、>2000g，ROP發病率分別為73.81%、30.08%、10.78%、4.81%[9]；提示體質量越低，ROP發病率和重度幾率越高，是主要獨立高危因素。

2.2.3不合理氧療出生后高濃度和不合理的氧療，導致未成熟視網膜血管生成和抑制血管機制失衡[10]，是獨立高危因素；李秋平等[11]報道吸氧組檢出率17.3%，未吸氧組2.4%，規范氧療可降低ROP發生率。

2.2.4遺傳因素ROP是累及多個基因的病變[4]；檢測發現患兒有一些基因多態性或基因突變，具有較強的遺傳易感性。

2.2.5出生后合并癥早產兒和低體質量兒以及高危兒(指已經發生或可能發生危重疾病而需要重癥監護、符合高危新生兒診斷標準的新生兒)的合并癥較多，如窒息、呼吸窘迫、敗血癥、貧血、顱內出血等，都是ROP發病的危險因素，大多需要入住重癥監護病房(NICU)救治，又稱為NICU兒或病理新生兒。NICU早產兒，ROP的發生率高達43.7%[12]；窒息發生的概率是無窒息的2.56倍[10]。陳志偉等[3]報道ROP患兒應用呼吸機、輸血、貧血、敗血癥的占比較高(P<0.05)，是獨立危險因素。

2.2.6母孕相關合并癥多胎妊娠、胎盤早剝、妊娠高血壓疾病、糖尿病、使用激素等，也是ROP發病的危險因素[13]。

2.2.7體質量增長緩慢近期研究發現出生后體質量增長緩慢，血清IGF-1濃度低，是與ROP發生及重度幾率密切相關的危險因素，符合率為100%[4]。

2.2.8其他因素研究顯示相關生長因子VEGF、FGF2、PIGF、PEDF、IGF-1等，參與視網膜病理性新生血管形成和增殖[14]；白介素家族(FGF、C-CSF、GM-CSF)參與病變的進展過程[4]；有研究顯示高血糖癥、高同型半胱氨酸、血清微量元素以及血清谷氨酸[15]、血漿sE-選擇素[4]等均可能是ROP的危險因素，尚處于初步階段。因此，對早產兒，尤其高于篩查標準的早產兒，應進行有效評估，鑒別和篩選具有危險因素的高危兒，可提高ROP的檢出率和精準度，以減少對無危險和低危險性新生兒不必要的常規眼底檢查，避免經濟、時間、人力、資源的浪費和檢查風險。

3 ROP篩查的標準和方法

3.1ROP篩查的標準有效的標準應以“最小的人力財力投入而最大限度地避免漏診”為原則；既要及時檢出早期ROP，不會漏診閾值前及閾值病變，又要減少篩查范圍和不必要的檢查次數，避免不必要的資源浪費、過度診療及其檢查風險[2]，是目前篩查的策略。美國1996年制定的標準為：出生體質量<1500g，胎齡<28wk的早產兒；首次檢查時間在出生后4～6wk，或矯正胎齡31wk[16]，2013年修訂為≤1500g，≤30wk[1]。我國2004年《篩查指南》的標準是出生體質量<2000g；2014年修正為出生體質量<2000g，或出生孕周<32wk的早產兒和低體質量兒必須篩查眼底，首次篩查在出生后4～6wk或矯正胎齡31～32wk[17]。

目前各地區，各單位的篩查標準尚不統一和規范，檢出率存在較大差異，缺乏可比性。國內篩查標準為早產兒出生體質量1500g～2000g，其篩查數量多，陽性率不高；有調查顯示出生體質量～2000g，ROP發生率為5.3%，出生胎齡～34wk，為7.6%，為避免資源的浪費和檢查風險，建議篩查指標下調設定為<1500g，或<34wk較為合適[7]；但是，楊洋等[18]報道>2000g ROP發生率為1.12%；王倩等[19]報道>2000g ROP發生率為6.55%，>34wk ROP發生率為5.87%；查汝勤等[9]報道>2000g ROP發生率為4.81%，>34wk ROP發生率為1.11%；寧靜靜等[20]報道足月高危兒，34～37wk ROP發生率為1.24%，≥37wk ROP發生率為1.29%；以上提示>1500g，或>34wk及足月高危兒仍有發生ROP的風險；按照《2014年篩查指南》的出生胎齡和體質量標準，ROP漏診率分別為11.90%、4.29%[9]。因此，為避免漏篩，建議對超出《篩查指南》標準，經評估和預測屬于具有高危因素的早產兒及足月兒，應適當擴大篩查范圍，進行選擇性篩查，以提高篩查準確度。但是，多數學者認為我國早產兒出生體質量和孕周目前尚無本質改善，指南制定的<32wk的標準，比<35wk可減少篩查量29.1%，而避免漏篩Ⅰ期以上病變，還是符合國情的，對指導ROP篩查仍具有重要意義[16]。因此，篩查的標準有待進一步規范。

3.2ROP的篩查時間ROP通常最早出現在矯正胎齡32wk，發生、發展通常要經過4～6wk的過程，有約85%未經治療可自行消退并發育成完全血管化的視網膜，急性期消退時間為平均胎齡38.6wk，90%在出生后44wk前可以消退[16]。因此，多數學者建議初次篩查一般從出生后4～6wk，或矯正胎齡31～32wk，開始進行規范篩查，直至出生后46wk。復查時間根據病變有無和視網膜血管發育程度擬定，通常定為1～3wk，及時發現3期病變，這是治療的關鍵，也是降低致盲率的重要措施[1]。篩查間隔時間依首次檢查結果而定，《篩查指南》定為Ⅰ區無ROP、1或2期，1次/周；Ⅰ區退行ROP，每1～2周1次；Ⅱ區2或3期，1次/周；Ⅱ區1期，每1～2周1次；Ⅱ區1期或無ROP，或Ⅲ區1、2期，可2～3wk隨診[17]。篩查結束時間和標準定為，直至周邊視網膜血管化，發育至鋸齒緣，輕微病變發生退行性改變[1]；或矯正胎齡45wk，無閾值前病變及閾值病變，或視網膜病變退行而終止檢查[17]。目前，我國的篩查、復查和終止篩查時間與國外基本一致[21]。

3.3ROP的篩查方法目前常用的眼底檢查手段是雙目間接檢眼鏡(BIO)和數字化廣域眼底成像系統(RetCam)，都是ROP篩查的“金標準”。BIO具有經濟、便捷的特點，輔助使用鞏膜壓迫器，可提高周邊病變的診斷準確率。RetCam是目前最先進的眼疾篩查設備，主要用于篩查眼底病變，靈敏度、特異度為100%、96%[1]，其具有觀察范圍廣、操作簡便、檢查快速，實時圖像直觀清晰，圖片易保存分析，檢查結果精確度更高，提供方便、快捷的分析和診斷、有良好的安全性和準確性等優點，是一種客觀、無損傷的檢查方法。對照研究顯示雙目間接檢眼鏡和RetCam對ROP準確診斷的敏感度、特異度分別為100%、99.51%，診斷一致率為97.3%[22]；不良事件發生率分別為0.22%、0.18%，安全性相當[22]；因此，RetCam有可能逐漸取代BIO的趨向[2]。但是，RetCam圖像存在盲區，缺乏立體感，對眼底病變的漏診率、誤診率分別為3.53%、6.67%[23]；假陽性率為3.57%[22]；有人建議聯合應用，有助于提高ROP的診斷率[1]。近年便攜式廣域眼底成像系統(PanoCam LT)可在床旁或暖箱內對高危兒進行檢查，診斷ROP的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率分別為97.6%、100.0%、0、2.4%，效用一致，具有推廣優勢[12]。目前《指南》推薦使用BIO，是基層醫院較為適用的檢測方法[2]。有人提出，為確定ROP的分期、鑒別診斷和手術預后評估，可針對性選擇試行CDFI、OCT或FFA作為輔助檢查，但不適用作常規篩查[16]。

4 ROP篩查和發病的現狀

目前，國內外尚無以人群為基礎的大規模ROP流行病學調查資料和發病率統計數據。1980年代，歐美國家早產兒中ROP的發生率為10%～34%。美國1950年代對高危早產兒進行篩查，ROP的檢出率為50%；隨著篩查和治療體系的建立和完善，發病率已降至較低水平，1965年降至4%，2009年為0.17%[2]。

國內1994年黎曉新教授首次報道ROP，2004年以前僅少數地區，大的單位開展篩查，相關報道少見。隨著2004年《防治指南》和2014年《篩查指南》的制定和實施，要求對具有高危因素的新生兒盡早篩查，以及RetCam應用，積極推動篩查工作逐漸在全國各地區開展。儲昭節等[13]檢索國內文獻(1994/2010年)顯示1980/1990年代少見報道；～2004年報道為11篇，～2010年報道54篇；王雨生等[2]檢索～2004年30篇，～2010年280篇；本文檢索1990/2003年篩查相關報道35篇，2004/2011年273篇，2012/2019年531篇；顯示已遍及我國17個省市區，主要集中于東部發達地區，以省會城市醫院為主，西部地區鮮見報道[13]，其與地區的篩查理念、設備條件、專業人員和技術水平的限制相關，與相應地區年度人均生產總值(APGDP)呈負相關。因此，目前ROP篩查工作的開展尚不普遍，也不均衡，覆蓋面及普及率有待提高。

20世紀90年代ROP患者少見；2004/2006年北京ROP的發生率為10.8%，重度為3.6%[11]；～2009年篩查檢出率為5.5%～23%[7]。儲昭節等[13]統計1994/2010年17個地區50多家醫院，篩查的檢出率為2.2%～48.7%，其中華東地區，是全國篩查較早且較普及的地區，檢出率2.33%～48.7%；華南地區，篩查較為普及，檢出率2.2%～25.4%；華北地區，北京篩查較早，檢出率6.4%～30.15%；華中地區，檢出率3.09%～26.4%；西北地區、東北地區，開展較少，檢出率分別為13.4%～41.9%、22.7%；西南地區篩查資料尚缺乏。陳新科等[24]統計2002/2011年19個省市，檢出率為1.54%～46.25%；早產兒視網膜病變多中心調查協作組[7]統計2010/2012年7個地區22家單位，檢出率為15.2%(2.8%～31.3%)；我院檢出率為17.57%[25]。各地區ROP檢出率相差懸殊，多數單位報道檢出率為10%～20%；差異原因可能與報道年代、篩查對象、方法、標準、患兒來源、人群因素以及各級醫院的救治水平、檢查者的經驗相關[13]，與地區經濟發展水平(APGDP)呈負相關[7，24]。

5結語

我國ROP的篩查和防治已取得成效，但篩查開展不均衡，覆蓋面和篩查率有待提高，篩查標準尚不統一、規范，篩查形勢嚴峻，任務繁重；因此，建議考慮王雨生[26]提出構建ROP三級防治網的設想和探索，依托我國醫院等級分類和分級診療模式的構架，建立早產兒視網膜病變的篩查組織和信息管理系統。隨著我國社會經濟的高速發展和十四五規劃的公布實施，建議逐漸將ROP篩查和防治列入新生兒疾病篩查的系統化社會優生工程；相應發展區域經濟，加大社會投入，構建防治體系，培養專業人員，規范技術培訓，以適應篩查和防治的形勢；積極開展互聯網+遠程醫療篩查模式；陳亦棋等[27]報道遠程篩查的靈敏性、特異性、陽性預測值、陰性預測值較高，分別為99.39%、99.63%、94.44%、99.48%，準確性及性價比較高，有助于實現篩查-診斷-干預-隨訪-質量控制和后續管理一體化的區域化網絡管理體系，達到篩查規范，數據共享，提高不同級別醫院對ROP診斷“同質化”，使ROP得到早發現、早診斷、早干預、早矯治，實現減少“可避免盲和視力損傷”的戰略目標。