前庭性偏頭痛治療進展與航空醫學鑒定

歐陽湯鵬，徐先榮，田建全，翟麗紅，劉慧鑫，張曉倩

1海軍青島特勤療養中心 眩暈診療中心，山東青島 266000；2空軍特色醫學中心 航空航天眩暈診療研究中心，北京 100142

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是一種反復發作性的眩暈疾病，眩暈發作多伴有偏頭痛、畏光、畏聲、視覺先兆的偏頭痛性癥狀，或伴有偏頭痛病史[1]。既往被稱之為“偏頭痛性眩暈”“偏頭痛相關性眩暈”“偏頭痛相關性前庭病”等。2012年國際Barany協會和國際頭痛協會將其正式命名為“VM”，并制定了相應的診斷標準[2]。VM是繼良性陣發性位置性眩暈之后，引起反復發作性眩暈的第二大常見原因，約占眩暈疾病譜的10%[3]。近年來飛行人員VM檢出率呈增高趨勢，是飛行人員眩暈疾病譜排名第2位的疾病[4]。目前VM發病機制尚未闡明，主流假說機制包括皮質擴散抑制學說、神經遞質異常、三叉神經血管功能障礙、離子通道功能不全、中樞信號整合異常和遺傳假說等[5]。近年來隨著對其發病機制認識的不斷深入，VM的治療有了較大進展。本文對VM治療及VM航空醫學鑒定的研究進展進行綜述。

1 VM的藥物治療

1.1 急性發作期藥物治療 VM急性期治療的主要目是緩解癥狀，減輕患者痛苦程度。由于目前VM發病機制尚不十分清楚，因此國際上沒有對VM急性期藥物治療指南達成共識，其治療建議多基于常規偏頭痛的治療藥物。目前僅有少數幾個針對VM急性期藥物治療的隨機對照研究，主要為曲坦類藥物。Lempert和Brebvern[6]對入組的10例VM急性期患者予以佐米曲普坦(2.5 mg/d)治療，結果顯示38%的患者眩暈癥狀緩解，而對照組緩解率只有22%。加利福尼亞大學一項早期研究納入了111例“偏頭痛相關性眩暈/頭暈”患者，通過回顧性分析發現61%的服用舒馬曲坦的偏頭痛相關性眩暈患者發作頻率較治療前減少50%以上[7]。近期意大利開展的一項多中心回顧性研究發現55%的患者在急性發作期服用阿莫曲坦眩暈癥狀完全緩解，另有28%的患者VM發作頻率減少50%以上。此結果表明阿莫曲坦可有效緩解VM急性期患者的頭痛和眩暈癥狀，且推薦劑量為12.5 mg/d[8]。

1.2 預防性藥物治療 預防性用藥旨在降低頭痛和頭暈發作頻率，減輕發作程度，減少失能，增加急性發作期治療的有效性[9]。

1.2.1 β-受體阻滯劑 普萘洛爾是VM預防性治療中最常用的一種β-受體阻滯劑。其主要作用機制可能為通過降低血小板聚集和黏附、組織血管擴張、穩定細胞膜和增加腦組織供氧而緩解VM癥狀。在土耳其開展的一項隨機對照研究證實了普萘洛爾可有效控制VM癥狀，33例VM患者口服普萘洛爾40 mg (1次/d)，1周后調整為40 mg(2次/d)，服藥4個月后患者主觀眩暈程度評分由7.3 ± 0.3降至2.1 ± 0.4，頭暈殘障量表(dizziness handicap inventory，DHI)評 分 由55.8 ± 2.7降至31.3 ± 3.7[10]。巴西的一項回顧性研究結果顯示，普萘洛爾治療后VM患者眩暈和頭痛強度視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)較治療前降低4.75分，但是該研究樣本量較小，僅納入7例符合入組標準的VM患者[11]。近期一項前瞻性研究入組了38例VM患者，接受普萘洛爾40 mg (2次/d)，治療6～32個月，結果顯示眩暈月發作頻率較治療前顯著降低(13.0 ± 3.6vs0.5 ± 0.1)，DHI評分也顯著降低(50.21 ± 22.39vs9.31 ± 9.86)[12]。

1.2.2 鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪是一種具有抗多巴胺特性的非選擇性長效鈣離子通道阻滯劑，可阻止大腦皮質受刺激后產生的興奮性電位傳向前庭神經核[13]。印度的一項隨機對照試證實了氟桂利嗪治療VM的有效性，該試驗共納入48例VM患者，24例試驗組患者接受了氟桂利嗪10 mg/d及倍他司汀16 mg/d，對照組接受同等劑量的倍他司汀治療，12周后試驗組有12%的VM患者處于高頻率發作狀態，而對照組有44%的患者處于高頻率發作狀態，相關不良反應為體質量增加和嗜睡[14]。另有一個小樣本的回顧性研究結論顯示氟桂利嗪對于VM患者眩暈癥狀緩解率可達90%[11]。桂利嗪同屬于二苯基哌嗪類鈣通道阻滯劑，臨床主要用于腦血管病及認知功能障礙的治療，國內目前未見其用于治療VM的報道。Taghdiri等[15]的一項回顧性研究發現，24例VM患者口服桂利嗪(75 mg/d) 3個月后眩暈月發作頻率較服藥前明顯降低[(4.02 ± 1.2)次/月vs(1.10 ± 0.9)次/月]，每次發作持續時間明顯縮短[(26.20 ± 15.3) hvs(4.18 ± 3.6) h]。另有研究指出桂利嗪(20 mg，2次/d)聯合苯海拉明(40 mg，2次/d)用 藥6個月后眩暈月發作頻率較治療前顯著降低[(5.3 ±2.1)次/月vs(2.1 ± 1.9)次/月][16]。

1.2.3 抗癲癇藥物 抗癲癇藥物由于可以抑制神經元的異常放電，長期以來一直用于治療癲癇，近期研究顯示其在預防性治療VM中也有一定效果。Salmito等[11]入組了47例VM患者，予以托吡酯100 mg/d，結果顯示80.9%的患者眩暈及頭痛癥狀明顯緩解。另一項回顧性研究中納入了30例VM患者，分為兩組，分別接受托吡酯50 mg/d和100 mg/d治療6個月，結果證明托吡酯治療后發作頻率中位數較治療前顯著降低(5.5vs1.0)，且托吡酯50 mg/d與100 mg/d治療療效無顯著差異[17]。除了托吡酯，也有文獻證實了丙戊酸治療VM的有效性，該研究納入20例VM患者，口服丙戊酸(1 000 mg，2次/d)3個月后可顯著減少VM發作次數[(5.10 ± 3.14)次/月vs(2.35 ±1.79)次/月][18]。另外，Bisdorff[19]發現拉莫三嗪(100 mg，2次/d)可有效緩解VM眩暈發作頻率[(18.2 ± 11.6)次/月vs(5.4 ± 7.8)次/月]，但無法減少頭痛發作頻率。

1.2.4 抗抑郁藥物 抗抑郁藥物治療VM的作用機制目前尚無定論，但在臨床上已開始經驗性使用。有研究表明文拉法辛可能通過選擇性抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收，再將其從體內通過代謝途經排出以降低5-羥色胺水平，從而發揮治療VM的作用[9]。另有隨機對照研究發現文拉法辛(37.5 mg，1次/d)治療3個月后發作頻率均顯著降低[(5.83 ± 3.20)次/月vs(3.09 ± 1.68)次/月][18]。還有研究報道文拉法辛(75 mg，1次/d)治療4個月后，VM患者眩暈癥狀發作頻率顯著減少[(12.2 ±1.8)次/月vs(2.6 ± 1.1)次/月]，DHI評分大幅降低(50.9 ± 2.5vs19.9 ± 2.9)，同時還可緩解患者抑郁癥狀[10]。阿米替林屬于三環類抗抑郁藥，Salmito等[11]報道阿米替林(25 mg，1次/d)治療3個月后VM患者眩暈癥狀有所改善，但差異無統計學意義。該試驗樣本量較少，僅納入11例患者，值得擴大樣本量繼續研究阿米替林對于VM的療效。

1.2.5 其他 乙酰唑胺為碳酸酐酶抑制劑，常用于青光眼及心源性水腫的治療。近年土耳其一項回顧性研究發現乙酰唑胺能有效緩解VM發作，該試驗納入39例患者，予以乙酰唑胺500 mg/d治療，3個月后眩暈發作頻率中位數明顯降低(4.0vs1.0)，但其感覺異常發生率達87.2%[20]。利扎曲普坦主要用于偏頭痛的急性發作期治療，匹茲堡大學的一項隨機對照研究發現對于運動誘發的VM，利扎曲普坦可能為一種有效的預防用藥[21]。該隨機對照試驗納入25例患者，對其進行前庭誘發暈動病試驗，結果顯示13例接受利扎曲普坦治療的患者誘發的暈動病癥狀輕微，而對照組僅2例誘發的暈動病癥狀輕微，其余均較重。研究組認為利扎曲普坦是可能通過調節5-羥色胺自主神經通路從而改變眩暈發生的閾值。

2 VM的非藥物治療

2.1 前庭康復 主要通過中樞神經系統與前庭系統的可塑性和功能代償來實現。其主要目的：1)增強凝視穩定性，保證視覺清晰；2)維持軀體動態和靜態穩定度，保證在靜止狀態和運動狀態下維持頭部和身體重心的相對穩定；3)減輕頭暈和眩暈；4)改善日?；顒幽芰22]?！肚巴バ云^痛診治專家共識(2018)》指出應對VM患者及時開展前庭康復治療[23]。該指南同時認為有強有力的證據表明，前庭康復治療對VM患者有顯著且實質性益處，甚至可以作為獨立的治療方案。VM患者處于急性期時往往眩暈癥狀較重，此時患者耐受程度差，因此應在間歇期安排前庭康復治療。另外，盡管VM目前歸類于中樞性前庭疾病，但其可以繼發外周性損害，表現出外周性前庭疾病的癥狀及體征。前庭功能檢查結果多數提示為輕度中樞性或外周性異常，甚至實驗室檢查可全部正常[24]。故不同的患者康復方案的選擇上不盡相同，需完善基線評估后(包括問卷、量表和前庭功能檢查)，依據病變性質、系統、部位、程度等選擇適合患者的康復方案。

國內前庭康復應用較晚，早期主要在飛行人員中開展，因為多數前庭疾病可導致飛行人員的飛行生涯過早終結，會給國家和飛行人員個人均造成巨大損失。飛行人員用藥受到嚴格的限制，大多數治療眩暈的藥物可抑制前庭功能，不利于疾病恢復階段前庭功能代償的建立。為此，空軍特色醫學中心徐先榮教授團隊從20世紀80年代就一直致力于通過前庭康復手段解決飛行人員眩暈疾病。近年來隨著飛行人員VM診出率不斷提高，徐先榮等[25]根據飛行人員VM患者臨床表現、前庭檢查結果、治療情況以及飛行職業特點選擇個性化的康復方案。

國外學者針對VM普通患病人群也開展了部分研究。匹茲堡大學康復中心的研究者回顧性分析了39例“偏頭痛相關性前庭病”，針對不同患者前庭功能受損情況個性化制定前庭康復方案，包括前庭適應訓練、感覺代償訓練及步態和平衡訓練[26]。該研究隨訪對象接受前庭康復治療1～17個月。前庭康復治療結束后71.8%的患者DHI得分顯著降低，61.5%的患者特異性活動自信量表(activity-specific balance confidence scale，ABC)評分提升，64.1%的患者動態步態指數(dynamic gait index，DGI)明顯升高。另外，有部分患者在接受前庭康復治療同時服用抗偏頭痛藥物，與未進行藥物治療只進行前庭康復的患者相比，聯合治療患者DHI及DGI評分改善更顯著。

匹茲堡大學進行的另一項回顧性臨床研究調查了60例前庭功能障礙患者，根據是否合并偏頭痛病史分為兩組[27]。兩組患者同時接受前庭康復治療，主要包括前庭適應性訓練及功能性活動相關訓練。平均治療時長為3.3個月，期間平均隨訪次數為4.1次。結果顯示前庭功能障礙合并偏頭痛組DHI、ABC及DGI評分平均改善11分、12分、4分，而前庭功能障礙組上述評分平均改善22分、25分、4分。提示兩組患者均從前庭康復治療中明顯獲益。

美國海軍醫學中心進行的前瞻性研究納入34例“偏頭痛相關性頭暈”患者，在專業的前庭康復治療技師指導下進行6個月~ 3年的前庭康復訓練，訓練項目包括前庭-眼反射訓練、頸-眼反射訓練以及本體感覺訓練[28]。參與者每周接受專業治療師指導1次，每天在家鍛煉2次，與治療前相比，前庭康復治療結束后患者DHI評分、ABC評分及DGI評分均明顯改善。但該研究納入的患者在接受前庭康復治療的同時也在服用抗偏頭痛藥物治療，且缺乏合適的對照組，因此無法明確前庭康復治療對患者的獲益程度。

Vitkovic等[29]對比20例VM患者接受前庭康復治療前后效果，參與者需完成6個月的前庭康復治療，包括凝視穩定、平衡和步態再訓練。每天進行3次家庭前庭康復訓練，每次持續15 min。研究期間治療師分別于第2周、第5周、第9周進行門診隨訪，視患者康復效果調整康復方案。治療師用DHI及ABC量表評估，結果顯示6個月后DHI評分顯著降低(52.80 ± 4.09vs43.23 ± 5.16)，ABC評分明顯升高(57.95 ± 4.54vs72.10 ± 4.50)。提示前庭康復可有效改善患者平衡和眩暈癥狀，尤其對前庭功能損害輕但主觀眩暈癥狀重的患者效果更明顯。另有一項隨機對照試驗，包括部分VM患者(251例中的28例)，專業治療師在試驗前5 d住院期間教會患者前庭康復治療方法，出院后在家完成4個月的前庭康復治療。主要基于前庭-眼反射和前庭-脊髓反射進行康復訓練，每天進行3次，總共持續30 min。28例參與者在第1個月和第4個月回訪評估，頭痛發作頻率較治療前降低[(5.36 ± 2.36)次/月vs(2.96 ± 2.28)次/月]，結果表明VM患者可從前庭康復治療中獲益[30]。

雖然上述研究表明前庭康復是治療VM的有效手段，但前庭康復過程需要患者長期堅持鍛煉，因此存在患者依從性差的問題。近年來虛擬現實技術逐漸應用于前庭康復領域。虛擬現實技術可通過頭盔顯示器、電腦顯示屏或投影屏幕等設備創造不同視覺場景，使患者感覺置身于現實運動空間中，根據患者訓練目標設置不同運動場景，輔助患者進行頭、眼及身體協同鍛煉，實現前庭康復的目的[31]。Cesaroni等[32]發現這種鍛煉方式可降低VM患者DHI評分(37.07 ± 18.49vs14.00 ± 6.04)。虛擬現實技術使前庭康復更有趣味性，且能準確量化訓練過程，提高康復效率，可能是未來前庭康復治療領域重要的發展方向。

2.2 非侵入性迷走神經電刺激(noninvasive vagus nerve stimulation，nVNS) nVNS是一種治療難治性癲癇的有效手段[33]。近年來，有研究發現nVNS在治療急性發作期VM中具有廣闊運用前景。Beh和Friedman[34]納入14例VM患者，在VM癥狀急性發作的6 h內采取雙側nVNS治療，每側持續120 s，治療前與治療結束后相比，眩暈嚴重程度VAS評分明顯降低(5.2 ± 1.6vs3.1 ± 2.2)，頭痛嚴重程度VAS評分顯著降低(6.0 ± 1.4vs2.4 ±1.5)，且患者無任何不良反應報告。

2.3 經皮三叉神經電刺激(external trigeminal nerve stimulation，eTNS) eTNS技術臨床應用較nVNS晚，長期以來的關注點主要集中于癲癇及抑郁癥治療領域。但近期有一項單中心回顧性研究證實eTNS是一種安全、有效的治療VM急性發作的新型無創性手段。該研究納入19例VM急性期患者，其中15例于VM發作15 min～6 h內予以eTNS治療，刺激電流強度1.6 mA，持續時長20 min。治療結束后所有患者眩暈均得到緩解，眩暈VAS評分較治療前顯著降低(6.6 ± 2.1vs2.7 ±2.6)，其中有7例報告眩暈癥狀完全緩解，另有1例上跳性眼震在eTNS治療后消失[35]。

3 VM的航空醫學鑒定

飛行人員患VM并非少見，李婷婷等[36]回顧性分析了1984 - 2018年因眩暈病住院的153例飛行人員，結果顯示VM是飛行人員眩暈排名第6位的病因。由于VM的診斷標準發布較晚，早期認識不足，導致該研究納入的106例所謂原因不明的飛行人員眩暈患者中大部分符合現行VM確定或可能診斷標準而在當時未能明確診斷，使飛行人員VM檢出率一直被低估，但出于對飛行安全的考慮，當時所做的飛行結論是正確的。另一項回顧性研究納入了2012 - 2014年因各種原因而引起不同程度眩暈的47例軍事飛行人員，結果表明VM在飛行人員眩暈疾病譜中排名第2，僅次于良性陣發性位置性眩暈[37]。

目前，隨著對VM疾病認識的不斷深入，臨床醫師已經能夠準確識別飛行人員中的VM患者，VM檢出率逐漸增高。VM的航空醫學鑒定是關乎飛行安全的重大問題，美國空軍《醫學標準指導》[38]及《特許飛行指南》[39]指出，由于VM發作不可預測，故所有類型飛行人員均不合格，但其沒有明確是否包括可能的VM。徐先榮教授團隊結合VM臨床表現、近年來VM的診治進展及飛行人員職業特點，對確定的和可能的VM者，飛行學員醫學選拔、地勤人員改空勤人員、単座機飛行員均不合格；對可能的VM者，治療后空中戰勤和空中技勤人員經6個月觀察、雙座機飛行員經1年觀察無復發可放飛，但需定期復查，航醫在飛行體檢時應嚴格把關[40-41]。