空勤人員膽石癥特點及其防治綜述

李 想，謝 艷，王 鈞

空軍軍醫大學西京醫院九八六醫院 消化內科，陜西西安 710054

膽石癥又稱膽結石，是膽道系統包括膽囊和肝內外膽管產生結石的疾病。膽石癥在歐美普通人群中的患病率可達10% ~ 15%，與種族、飲食結構以及生活環境密切相關[1]。我國普通人群膽囊結石患病率為2.3% ~ 6.5%，且隨著年齡增長而升高[2]。高性能戰斗機飛行員雖然經過嚴格體格檢查篩選，因感染、先天性疾病等病理因素導致的結石形成相對較少，但膽道系統結石的患病率仍與普通人群相近，考慮與航空飛行的特殊工作環境等因素有關[3]。我國一項納入了2 000名飛行人員的研究顯示，飛行人員膽石癥的總體患病率高達18.25%，其中肝內膽管結石患病率為8.20%；膽囊結石患病率為10.05%[4]。空勤人員膽道系統結石多在體檢時發現，直徑較小，多為無癥狀結石。雖然允許帶石飛行[5]，但在飛機的起飛、巡航、加速及降落等過程中，結石可處于漂頸、懸體、落底等移位狀態，如出現結石嵌頓及梗阻，產生急性絞痛等癥狀，將導致飛行員失能，嚴重危及飛行安全以及任務的順利完成，這種風險在進行大加速度飛行的過程中明顯升高。外軍一項研究表明，每年無癥狀結石空勤人員轉化為癥狀性結石者的概率為1% ~ 4%，嚴重膽絞痛發病率為0.1% ~0.7%[6]。本文就空勤人員膽石癥的患病機制、預防、治療進行綜述，為空勤保障提供參考。

1 膽石形成的機制

根據結石部位分為膽囊結石、肝內膽管結石、膽總管結石等；根據結石產生的機制分為膽固醇結石、膽色素結石及混合結石。膽固醇結石、黑色膽色素結石、棕色膽色素結石有著不同的形成機制[2]。目前認為導致膽囊膽固醇結石形成的因素主要有：1)膽汁中膽固醇過飽和；2)膽囊動力減弱導致膽囊排空障礙；3)膽固醇成核加速和結晶；4)腸道膽固醇吸收增加。膽汁中膽固醇超過混合膽汁鹽和卵磷脂微膠粒的溶解范圍，被認為是膽固醇結石形成的基本因素，而膽道動力異常、膽囊收縮受損等因素導致的膽汁淤積、膽囊內膽固醇結晶形成和停留，促進了膽結石的形成。這也與過多的飽和反式脂肪酸、膽固醇、精制碳水化合物攝入有關，而不飽和脂肪酸、植物固醇、鞘磷脂、纖維素、鎂、維生素C是結石形成的保護因素[7]。膽道黑色素結石主要由聚合膽紅素鈣組成，與間接膽紅素升高有關，所占比例較少(＜5%)，常見原因為溶血。棕色膽色素結石在我國常見，通常為來源于膽囊的繼發性膽管結石，為有膽色素外殼的膽固醇結石。目前認為膽道細菌以及寄生蟲感染等因素作用下間接膽紅素升高，與鈣鹽形成膽紅素鈣沉淀，加之感染膽汁中的促成核糖蛋白物質，共同作用導致膽色素結石的形成[8]。雌激素水平以及一些基因遺傳因素在此過程中也起到重要作用，有研究表明雌激素可增加膽固醇的合成，促進其過飽和，從而促進膽結石的形成，長期使用口服避孕藥和激素替代療法可導致膽結石發病率增加[9]。

2 空勤人員膽石形成的相關因素

2.1 脂代謝異常 肥胖者常有膽固醇代謝障礙，進而導致膽汁膽固醇過飽和，促進膽固醇結石形成[2]。空勤人員伙食標準高，為高熱量飲食，高脂血癥、脂肪肝人員比例高，體質量超標人員(體質量指數≥ 26 kg/m2)可達24.13%[10]。一項研究表明，高性能戰斗機飛行員中，高脂血癥患病率高達31.5%[11]。同時，較高的低密度脂蛋白水平也與膽石癥的發生相關[12]

2.2 高正加速度(+Gz)暴露 由于高+Gz暴露下，血液在體內重新分配，有學者推測+Gz暴露可以導致肝動脈和門靜脈向肝和膽管系統供血明顯減少，通過誘導肝內微循環障礙導致肝膽系統繼發性損傷[13]。高+Gz飛行可導致膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)分泌減少，生長抑素(somatostatin，SS)分泌增加，造成膽囊排空異常以及膽道流體靜壓升高，這種趨勢在膽固醇水平升高時與+Gz暴露時間成正比，提示高+Gz飛行可能通過改變激素分泌加速了膽道系統膽固醇結石的形成[14]。

2.3 低氧 Toki等[15]建立的膽管系統和肝組織低氧損傷動物模型，肝內膽管上皮細胞明顯增生合并明顯纖維化形成，部分動物出現近肝門部肝外膽管囊腫，電鏡下可見廣泛肝內膽管膽汁淤積，肝功能檢驗表現為程度不等的梗阻性黃疸。航空低壓缺氧應激狀態可使機體內環境發生變化，如能量代謝和酶的變化，對組織內微量元素產生影響[16]。慢性低壓缺氧大鼠模型肝組織中Fe、Ni、Mn等微量元素含量改變，成分分析中發現膽色素結石的微量元素含量較膽固醇結石顯著升高[17]。

2.4 復雜工作環境 空勤人員處于高溫、強輻射等復雜工作環境中，執行任務過程中體力消耗大、飲水少、體液消耗多、緊張、體力活動相對減少、血液濃縮，綜合作用下易導致膽石癥的發生[18]。外軍的一項研究提示，航空作業導致飛行人員的平均液體丟失量達每小時462 mL，而駕駛不同機型的飛行人員液體丟失量不同，其中噴氣式直升機導致的液體丟失量最大，可達每小時692 mL[18]。

3 診斷

根據常見臨床癥狀、肝生化檢查、B超、腹部CT或磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)等影像學檢查的表現，一般不難做出診斷。

膽石癥癥狀與結石的部位、大小、是否合并感染、膽道梗阻有關。膽囊結石可出現右上腹不適或疼痛，少數患者可因結石嵌頓于膽囊頸部或膽囊管，誘發膽管、膽道平滑肌收縮和痙攣，出現持續加重的膽絞痛癥狀，疼痛可向右肩背部放射，嵌頓的結石經解痙治療、體位變動后移位脫落，癥狀可明顯緩解[19]。膽總管結石可出現右上腹不適或疼痛，結石導致的完全性梗阻可出現黃疸，合并急性膽管炎時，典型的癥狀為黃疸、右上腹痛、發熱，即Charot三聯征；如發生急性梗阻性化膿性膽管炎，可合并出現休克以及神經系統癥狀，即Reynolds五聯征。肝生化檢查通常包括轉氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶等，膽囊結石或膽管結石導致的急性或慢性炎癥常伴隨著肝功的損害。腹部B超檢查是最常用的膽囊結石診斷方法，診斷膽囊結石的特異性達97%，敏感度達95%[19]。CT對X線陰性結石的診斷能力較差。MRCP可發現B超或CT下不易檢出的早期膽囊及膽總管小結石。目前MRCP和超聲內鏡是敏感度和特異性最高的檢查膽總管結石的方法[19]。

4 預防

控制體質量在合理范圍，避免過于快速地減輕體質量，調整飲食結構，避免過多飽和脂肪酸的攝入，適當運動，避免久坐。結合飛行機型、飛行時間、飛行任務、飛行員自身情況等因素，精確測算飛行時體液丟失量，合理補充水分，不僅可以維持飛行作業時的有效血容量，保持飛行人員的正常生理功能，還能減少膽石癥等疾病的發生，避免因飛行導致的脫水危及飛行安全[18]。

對膽石形成的高危人群使用藥物預防仍存在爭議。高脂血癥患者長期服用他汀類藥物將血脂水平控制在正常范圍可減少膽固醇結石的發生，長期服用他汀類藥物1年以上，可以降低膽固醇性膽囊結石患者的膽囊切除風險[20]。臨床上通常使用熊去氧膽酸來增加膽汁內膽汁酸的濃度，以預防膽固醇結石的形成[21]。有研究報道，膽石直徑＜1.5 cm的患者使用熊去氧膽酸6個月，溶石率接近50%，但服藥時間長，肝負荷大，患者依從性會影響治療效果，部分患者在治療過程中有急性發作，結石完全溶解者也有超過50%的結石復發[22]。熊去氧膽酸需在體內與牛磺酸結合才能形成具有生物活性的成分，發揮溶石作用，因此治療周期長，效果顯現慢。牛磺熊去氧膽酸是新一代膽汁酸類藥物，可較快地發揮溶石作用，預防結石的形成。

5 手術治療

我國2018年的最新指南[2]建議，應根據結石的部位、大小、并發癥等選擇手術治療的方法和時機，目前尚無證據表明需要對普通人群無癥狀膽囊結石患者進行預防性膽囊切除，而一旦發現有膽囊切除的適應證，均建議盡早行膽囊切除術治療。適應證：疼痛無緩解或反復發作，影響生活和工作；膽囊壁逐漸增厚達4 mm及以上，或膽囊壁局部增厚/不規則疑似膽囊癌；膽囊壁呈陶瓷樣改變；膽囊結石逐年增多、增大或膽囊頸部結石嵌頓，合并膽囊功能減退或障礙。對急性炎癥期者，需待炎癥控制后再行膽囊切除術。鑒于空勤人員的特殊工作環境及性質，對于無癥狀結石手術治療指征可適當放寬，最大程度避免因空中發生膽絞痛致飛行員失能[5,23]。

無癥狀膽石癥以及曾行膽囊切除術者可通過復飛申請，而癥狀性膽囊結石且殘留膽囊結石者需預防性膽囊切除。鑒于較高的膽囊結石復發率，不建議空勤人員行體外震波碎石治療[24]。腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)是目前治療膽囊結石的標準術式，傳統開腹膽囊切除術僅適用于不宜行LC者，如出現出血、粘連、解剖結構變異等的患者。早在1998年唐增杰等[25]的一項研究中，對22名良性膽囊疾病空勤人員進行了LC術，術后3個月地面療養與觀察后，除3名人員因其他原因未復飛外，其他人員均順利復飛，隨訪0.5～3年無明顯不良反應。50名空勤人員行三孔法LC術后也順利復飛，顯示出LC術對于一般空勤人員復飛的安全性和有效性[26]。但目前相關研究總體樣本量較小，缺乏高性能戰斗機飛行員的數據。

膽囊切除術，特別是LC術，雖然創傷小，恢復快，但要注意膽囊切除術后膽源性腹痛是常見術后并發癥之一，其患病率在普通人群中為13% ~27%[27]。常表現為腹脹、腹瀉、慢性腹痛等癥狀，不應被忽視。高+Gz飛行可導致膽囊切除術后Oddi括約肌功能紊亂，增加膽道壓力，可誘發膽囊切除術后綜合征[28]。因而，在無癥狀或輕癥膽囊結石空勤人員的手術治療中應盡可能減少對正常膽道系統解剖結構的影響。

保膽取石術因其較高的結石復發率，一直存在爭議。隨著技術的發展，內鏡下微創保膽取石術成為膽囊單發結石、直徑小于4 mm結石、保留功能正常的膽囊結石患者的可選手術治療方法[29]。腹腔鏡和膽道鏡雙鏡聯合的內鏡微創保膽取石術，術中使用膽道鏡對膽囊及膽囊管仔細探查，確保無殘余結石，術后膽道結石復發率已降至與普通人群患病率一致[29]。空勤人員在發現結石時通常結石直徑小，如考慮行預防性結石清除，可行保膽手術治療，其優勢除了創傷小、恢復快外，還能保持正常的膽道結構和功能，減少或避免膽囊切除術后綜合征的發生[29]。術前應仔細評估膽囊收縮和排空功能。B超和放射性核素肝膽顯像是用于評估膽囊收縮和排空功能的常用方法。放射性核素肝膽顯像通過檢測膽囊放射性核素凈計數，計 算 膽 囊 排 空 分 數(gallbladder ejection fraction，GBEF)，GBEF＜50%或膽囊不顯影提示膽囊收縮功能明顯受損。放射性核素肝膽顯像的優點是在預定顯像時間內可連續不斷地進行肝膽顯像，結果不受膽囊幾何形狀的影響，在評估膽囊結石合并膽道擴張、梗阻以及Oddi括約肌功能等異常的患者時，優于B超[30]。在目前的臨床實踐中，超聲因操作便捷、無放射性且相對經濟而更受到重視。超聲的劣勢在于受氣體、骨質及脂肪層的影響，且在評估膽管通暢程度及Oddi括約肌功能方面不如放射性核素肝膽顯像[31]。

保膽取石術應嚴格把握適應證，需要操作經驗豐富的人員進行操作。徐新寶等[32]研究中，對7名良性膽囊病變飛行員行腹腔鏡下保膽取石術或膽囊息肉切除術，術中使用膽道鏡進行膽囊探查確保無結石殘留，術后均恢復良好，復飛順利，隨訪6 ~ 18個月無結石復發，初步顯示出保膽取石術可適用于飛行人員單發膽囊結石的治療。但其樣本量較少，隨訪時間短，難以衡量其結石復發率，仍需進一步的研究證據支持。保膽手術后使用牛磺熊去氧膽酸可以縮減膽囊壁厚度、減少膽石癥狀、降低膽囊結石的復發率[33]。

膽總管結石有引起膽管炎及膽源性胰腺炎的風險，建議空勤人員一旦發現膽總管結石，無論有無癥狀，均行手術治療。膽總管結石的治療方法包括內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、腹腔鏡下膽總管探查術、開腹手術以及經皮經肝治療等[34-35]。ERCP是目前治療膽管結石的首選方式。ERCP常見并發癥包括胰腺炎、穿孔及出血等[34]，其發生與很多因素相關，疾病相關因素主要包括急性胰腺炎病史、膽管狹窄、胰管匯流異常、口服抗凝藥等；操作相關因素包括插管的難易、造影劑注入胰管的量及速度、內鏡操作熟練程度、乳頭切開速度過快、切緣凝固不足等。目前空勤人員膽總管結石行ERCP治療的研究較少，我院早在20世紀90年代就曾成功對飛行員行ERCP術治療膽總管結石，并順利復飛[36]。近年來我們積累的經驗包括：嚴格把握ERCP手術適應證，盡量避免十二指腸乳頭括約肌切開，積極處理ERCP術后并發癥，做好ERCP術后健康教育(如避免便秘等)。

6 結語

目前對空勤人員膽道系統結石的研究主要集于在膽囊結石，膽總管結石以及肝內膽管結石的研究較少，如何評估無癥狀結石對空勤人員的影響仍需更多數據及研究支持。ERCP術后膽道積氣在飛行過程中低氣壓或高加速度影響下會產生什么樣的影響仍不明確，需進一步深入研究。