剖宮產后子宮瘢痕憩室形成因素的研究進展

韓喬，周星辰，汪希鵬

剖宮產后子宮瘢痕憩室（cesarean scar diverticula，CSD）是指子宮前壁峽部位于先前剖宮產瘢痕處的囊狀解剖缺陷[1-2]，是國外學者Morris 在1995 年首先通過觀察具有剖宮產（cesarean section，CS）史且同時存在月經后異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB）癥狀婦女的子宮切除標本發現的[3]，而經陰道超聲評估時殘余子宮肌層厚度（thickness of residual myometrium，TRM）≤2.2 mm，則定義為重度CSD[4]。

在世界范圍內，CSD 的發病率為24%～84%[5]，可導致異常子宮出血，慢性盆腔痛，痛經和繼發不孕[6]等婦科并發癥，而隨著二孩政策的放開，越來越多的前次剖宮產的育齡期婦女將會面臨再次妊娠，過薄的殘余肌層可能導致CSD 患者再次妊娠時發生子宮破裂、胎盤植入、兇險性前置胎盤等[7]的風險顯著增加，嚴重威脅母胎生命安全。目前CSD 形成原因尚未完全闡明，可能是由于分娩年齡、子宮位置、分娩時機和縫合方式[4]、感染等多種因素綜合作用的結果。因此，明確導致CSD 的高危因素有助于降低CSD 的發病率，減少CSD 相關并發癥的發生，改善育齡期女性生活質量及再次妊娠的安全性[8]。故對CSD 形成因素進行綜述。

1 剖宮產次數及年齡

Antila-L?ngsj? 等[9]研究發現經歷過一次剖宮產的女性發生CSD 的風險為35%，而兩次和三次剖宮產史的患者發生CSD 的風險上升到76%和88%。同樣，Osser 等[10]研究顯示，一次剖宮產后CSD 發生率為61%（66/108），兩次剖宮產后CSD 發生率升至81%（35/43），而三次剖宮產后則100%（11/11），存在不同程度的CSD。可見剖宮產次數的增加會明顯增加CSD 的發生率。而已有研究證實，前次剖宮產瘢痕會對再次剖宮產時子宮切口的愈合產生負面影響，在原有瘢痕組織基礎上再次進行創傷愈合會減少組織愈合時的血液灌注，導致切口愈合不良，憩室形成[10-11]，這可能是剖宮產次數增加CSD 發生率的原因。一項包括567 例有剖宮產史婦女的CSD 危險因素多元邏輯回歸分析研究發現，發生CSD 的婦女有189 例，其中剖宮產年齡＜30 歲者CSD 發生率為8.99%（51/567），剖宮產年齡≥30 歲者CSD 發生率為24.33%（138/567），隨著年齡增長CSD 發生率增高，差異具有統計學意義（χ2=24.272，P＜0.05）[5]。另有一項對69 例術后診斷為CSD 的患者進行回顧性研究發現，其中兩次剖宮產者24 例，間隔≥5 年者占58.33%（14/24），與兩次剖宮產間隔不足5 年者（41.67%，10/24）相比發生CSD 的概率明顯上升[11]，可以認為CSD 的發生與剖宮產次數及剖宮產時的年齡密切相關。

2 子宮位置及剖宮產切口位置

有研究發現，子宮后位的女性CSD 的發生率較前位子宮者明顯升高[10，12]。Chen 等[13]研究調查了241例有剖宮產史的女性，發現中后位子宮的女性CSD發生率為58.5%（141/241）。另一項關于124 例CSD患者的隊列研究發現，中后位子宮CSD 發生率為60.5%（75/124）[14]。原因可能是剖宮產后后位子宮下段的高度機械張力會減少血液灌注，降低組織愈合時需要的血供，進而導致傷口愈合不良。也有研究發現剖宮產時子宮切口位置與切口愈合情況密切相關，114 例受試者中，高位切口組（高于膀胱腹膜反折）CSD 發生率7%（4/55），低位切口組（低于膀胱腹膜反折）CSD 發生率41%（24/59），差異有統計學意義（OR=8.7，95%CI：2.8～27.4，P＜0.001），且發生憩室時憩室體積更大，殘余的肌層厚度更薄（TRM≤2.5mm）[15]，推測可能原因是選擇在包含黏液腺的宮頸部分行剖宮產，愈合過程中產生的黏液會擴張縫合的子宮肌層邊緣，導致切口愈合不良。

3 分娩時機

Vikhareva Osser 等[12]回顧性研究了108 例孕婦中轉剖宮產后傷口愈合情況，22 例（20%）婦女患有嚴重的剖宮產瘢痕缺陷（TRM≤2.2 mm），其中剖宮產時宮頸擴張≥5 cm 者17 例，陰道試產時間≥5 h者19 例。另一項對176 例有剖宮產史的婦女進行回顧性分析發現，69 例CSD 婦女中接受選擇性剖宮產者44 例，提示選擇性剖宮產婦女CSD 發生率更高，而陰道試產后轉剖宮產的病例中，宮頸擴張≥3 cm后接受緊急剖宮產的女性更容易發生CSD[11]。研究者推測可能的原因是選擇性剖宮產的婦女大多子宮下段形成不良，且子宮頸未擴張，子宮惡露排出不暢，導致產后宮腔壓力增大，切口張力也隨之增大，影響子宮切口愈合。但隨著產程進展，宮口擴張＞3 cm后，剖宮產手術操作難度增加，更容易引起大出血和感染，而感染和貧血均會增加CSD 的發生[11]。挪威的一項對2 751 例剖宮產并發癥的前瞻性隊列研究表明，在宮頸擴張9～10 cm 進行手術，產后出血（失血量≥1 000 mL 和（或）需要輸血）、傷口感染、膀胱炎、子宮內膜炎、血腫和再次手術等發生率明顯增加（P＜0.05）[16]，推測宮頸擴張影響傷口愈合的另一種可能性是宮頸擴張過程中子宮結締組織的重塑可導致細胞外基質的重組，進而可能影響子宮肌壁的生物學特性[17]，對愈合產生負面影響。

4 圍手術期管理

芬蘭的一項研究對282 例有剖宮產史的女性測量了TRM，其中73 例婦女TRM＜3.0 mm，回顧病史發現這些婦女中有59 例在剖宮產圍手術期被診斷為產時或術后感染，包括絨毛膜羊膜炎，產后傷口感染和子宮內膜炎，由此推測圍手術期感染可能是CSD 的形成因素[9]。

近期一項隊列研究顯示，514 例接受剖宮產女性中有223 例（43.4%）產后6 周超聲發現了CSD。進一步進行多因素研究分析發現，剖宮產后無發熱組CSD 患病率最低（33.9%，95%CI：28.4%～39.5%），剖宮產術后高熱（≥38 ℃）組CSD 發病率為44.1%，而術后體溫37.5～38.0 ℃組CSD 的發生率為58.3%，可見術后發熱提示發生CSD 的可能[18]。預防性抗生素的使用與CSD 形成之間亦有不可忽視的關聯，與單劑量抗生素給藥的患者（CSD 發生率49.0%，95%CI：43.8%～54.3%）相比，多劑量抗生素給藥的患者（CSD發生率31.1%，95%CI：23.8%～38.3%）CSD 的發生率明顯降低。此外發現，單劑量頭孢呋辛酯亞組（n=190）的CSD 患病率（38.9%，95%CI：34.7%～48.6%）明顯低于單劑量頭孢拉定亞組（n=162）的CSD 患病率（56.8%，95%CI：51.3%～66.7%）。這些結果表明充分的預防感染可能是CSD 的保護因素[18]。可能原因是解脲支原體、大腸桿菌和鏈球菌是剖宮產術后最常見的傳染源，而頭孢呋辛比第一代頭孢菌素覆蓋更多的革蘭陰性細菌（例如大腸桿菌等腸桿菌科）[18-19]。同時有研究證實在術前30 min 給予抗生素預防可降低產后子宮內膜炎的患病率[20]和總體感染率[19]，可能也是CSD 的保護因素。

5 縫合方式

一些學者推測，CSD 形成可能與剖宮產時的縫合方式有關。一項研究則指出，324 例剖宮產女性中，剖宮產術后12 個月子宮雙層縫合組CSD 發生率為72.6%（127/175），單層縫合組CSD 發病率為83.2%（124/149），雙層縫合組CSD 發病率更低，差異有統計學意義（P＜0.05）[21]。Vikhareva Osser 等[12]研究了108 例女性剖宮產術后CSD 的發病率，其中17例采用了雙層縫合，91 例采用了單層縫合，雙層縫合中CSD 發病率為70.6%（12/17），單層縫合中CSD發病率為71.4%（65/91），但差異無統計學意義。連續的、可吸收的雙層縫合包含蛻膜組織少，且沒有過度地拉緊縫合線導致組織缺氧，可能有利于子宮瘢痕的良好愈合，但雙層縫合可能更需要額外的止血縫合線，這亦可能導致更多的組織缺血壞死[11]。最近，Sholapurkar 等[22]得出結論，雙層縫合可能有利于子宮肌層邊緣更好地對合，而單層縫合可能減少子宮肌層邊緣的局部缺血。因此，無論何種縫合方式，在沒有局部缺血的情況下實現肌層邊緣的良好貼合而不發生組織缺血缺氧是愈合良好的關鍵。

術后粘連也是CSD 形成的可能原因，如過度嚴密的縫合使子宮肌層缺血、壞死導致炎癥反應，造成剖宮產瘢痕與前腹壁之間形成粘連。而不縫合腹膜使瘢痕裸露，同樣也能誘發局部炎癥，造成子宮瘢痕與前腹壁形成粘連，粘連將子宮峽部向前腹壁拉伸，導致切口張力增加，影響切口愈合，憩室形成[22]。

6 剖宮產手術時間與出血量

剖宮產手術時間及術中出血量也與CSD 形成相關。一項對567 例剖宮產后女性子宮切口愈合情況的多因素回歸分析發現，189 例女性存在CSD，與剖宮產時間＜85 min 相比，剖宮產時間≥85 min 會增加CSD 的發生率（χ2=17.842，P＜0.05），但尚不清楚剖宮產時間與CSD 之間關系的確切機制；術中失血＜150 mL 是CSD 的保護因素（χ2=16.349，P＜0.05），這可以用灌注對傷口愈合的重要性來解釋。可以認為縮短剖宮產時間可降低CSD 發生率，但是前提是良好的子宮縫合和確切止血[5]。

7 妊娠合并癥或并發癥與CSD 發生

一項包含514 例有剖宮產史女性的研究發現，產后低血小板（≤150×109/L）和剖宮產前纖維蛋白原水平高（≥4.5 g/L）是CSD 發生的預測指標[18]。研究中血清纖維蛋白原≥4.5 g/L 的女性患CSD 的風險顯著升高（血清纖維蛋白原≥4.5 g/L 者患病率50.5%，血清纖維蛋白原＜4.5 g/L 者患病率38.2%，OR=1.7，95%CI：1.1～2.5，P＜0.05）。較高的纖維蛋白原濃度會導致形成更大、更穩定的血凝塊，可能阻塞子宮肌層內的血管，導致切口愈合不良。剖宮產后24 h 內的血小板計數與CSD 發生呈負相關，血小板≤150×109/L者CSD 患病率為49.6%，血小板在（150～210）×109/L者患病率為45.6%，血小板≥210×109/L 者患病率為35.4%，差異有統計學意義（P＜0.05），產后24 h 內血小板≤150×109/L 者CSD 患病率最高，血小板裂解物已證明對傷口愈合有積極影響[23-24]，因此推測血小板減少會導致促進傷口愈合的功能因子表達下降，從而造成切口愈合不良[18]。

研究還發現高血壓本身與CSD 的發生無關，但剖宮產后降壓藥物的使用會導致CSD 發生率升高。與僅使用β 受體阻滯劑（拉貝洛爾）的患者相比，使用鈣通道阻滯劑（硝苯地平）的患者CSD 患病率更高（44.0%vs.86.7%），差異有統計學意義（P＜0.05）。推測在剖宮產后使用鈣通道阻滯劑作為抗高血壓藥會影響傷口愈合，導致CSD 發生，原因可能是其抑制子宮收縮，導致惡露排出不暢[18]。

肥胖和糖尿病也與CSD 的發生相關，芬蘭的一項對371 例接受剖宮產女性的前瞻性研究表明，CSD 女性產前體質量指數（BMI）明顯高于未發生CSD的女性（P＜0.05），BMI 每增加一個單位，CSD 發生風險就會增加6%，尤其是產前BMI≥27.30 kg/m2的婦女，CSD 發生率更高[9,11]。肥胖與瘦素抵抗有關，而瘦素能促進傷口愈合，因此肥胖也是影響剖宮產子宮切口愈合的重要原因[24]。另有研究亦發現，169 例孕期患有妊娠期糖尿病（GDM）女性的CSD 發生率為39.1%，明顯高于無GDM 女性（24.1%），差異有統計學意義（P＜0.05），可見GDM 的患者行剖宮產術后更容易發生CSD[9]。糖尿病通過各種機制對傷口愈合產生負面影響[25-26]，因此加強對體質量及血糖、血壓的管理也可以降低剖宮產術后CSD 的發生率。

8 其他

Zhou 等[27]發現，子宮瘢痕憩室部位的膠原含量為（71.37±19.82）%，憩室旁部位的膠原含量為（52.75±17.33）%，憩室部位的膠原含量明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），可見膠原的過度表達可能是憩室形成的重要因素。因此，憩室的形成可能與膠原沉積有關，需要進一步的研究來證實這一觀點。

9 結語與展望

CSD 作為剖宮產遠期并發癥之一，一定程度上降低了患病婦女的生活質量，同時也給育齡期婦女生殖健康帶來極大危害，日益引起了婦產科學者的關注，綜上所述剖宮產次數及年齡增加、剖宮產時間≥85 min、圍生期發熱或感染、子宮后屈、切口位置過低、抗生素使用不足、縫合方式以及妊娠期并發癥等多種因素均可導致CSD 形成。而目前CSD 形成的分子生物學機制尚未闡明，因此對于CSD 形成的高危因素進行綜述，有助于對其發病機制的進一步研究提供理論依據及研究方向。