中性粒細胞與淋巴細胞比值及鱗狀細胞癌抗原預測宮頸鱗狀細胞癌患者預后價值分析

魯鵬，候麗盈，劉艷，孫樹，李佩玲

宮頸癌在女性癌癥相關死亡中排名第四[1]，其中鱗狀細胞癌約占75%～80%[2]。到目前為止，國際婦產科聯盟（FIGO）腫瘤分期、淋巴結狀況、腫瘤大小、組織學分級和浸潤深度等都是公認的宮頸鱗狀細胞癌患者預后的影響因素[3]，但缺乏敏感且有效的術前評估指標。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）的表達水平與宮頸鱗狀細胞癌的預后密切相關，可在手術治療前為患者提供更為全面準確的預后判斷，從而制定個體化精準治療方案，最終改善患者預后。本文就NLR 和SCC-Ag 對宮頸鱗狀細胞癌預后的預測價值進行綜述。

1 NLR 與宮頸鱗狀細胞癌的關系

現階段研究使得人們對癌癥治療原則及預后因素的認識逐漸突破癌癥本身特征的局限，開始重視全身免疫細胞相關指標對癌癥進展的影響，其中NLR 的意義尤為突出。已報道NLR 與肝癌[4]、結腸癌[5]和卵巢癌[6]等多種癌癥患者的預后不良相關，是影響總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progressionfree survival，PFS）和腫瘤轉移的不利因素。中性粒細胞和淋巴細胞在惡性腫瘤進展中的表達趨勢不同，使得NLR 可作為潛在的預后分析指標。

1.1 中性粒細胞與腫瘤的關系人體血液白細胞的1/2～2/3 是中性粒細胞，是最豐富的粒細胞類型，中性粒細胞在炎癥初始階段作為首要參與者，其吞噬殺菌功能在非特異性細胞免疫中尤為重要。研究發現中性粒細胞在惡性腫瘤中作用顯著，腫瘤細胞的全身炎癥反應利于中性粒細胞浸潤，并通過分泌細胞因子如白細胞介素2（IL-2）、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管內皮生長因子（VEGF）促進腫瘤進展[7]。TNF-α 和IL-10 表達增加導致淋巴細胞計數減少和功能障礙。VEGF 作為一種促血管生成因子，可通過血管生成促進腫瘤進展。此外，中性粒細胞升高可促進VEGF 的產生，促進腫瘤局部的血管新生，推動腫瘤進展[8]。

1.2 淋巴細胞與腫瘤的關系淋巴細胞約占白細胞總數的1/5～2/5，在機體特異性免疫反應（如細胞免疫及體液免疫等）中發揮重要作用。研究發現，體內淋巴細胞與腫瘤細胞存在著交互調控的關系。淋巴細胞可以通過分泌炎性細胞因子如TNF-α 等抑制腫瘤生長，因此淋巴細胞水平越高，提示腫瘤預后相對越好。然而腫瘤細胞分泌的IL-10 等細胞因子、趨化因子或程序化死亡配體1（PD-L1）等分子可誘導淋巴細胞衰竭或功能失調，從而削弱淋巴細胞免疫監視和防御功能[9-11]，造成免疫抑制狀態的腫瘤微環境，提示腫瘤預后不良。

1.3 NLR 預測宮頸癌預后外周血中性粒細胞或淋巴細胞計數可作為腫瘤預后的預測因子，但其水平易受多方面因素影響，波動性大，而NLR 反映了兩者之間的動態平衡，結果更穩定，可展現機體的炎癥反應和免疫功能，在機體免疫炎癥反應的動態評估上優于中性粒細胞或淋巴細胞單一指標。目前研究發現，NLR 在婦科疾病尤其在婦科三大癌癥中具有一定的臨床價值，高NLR 往往提示腫瘤患者預后不良。黃培堅等[12]研究認為治療前外周血NLR 升高是宮頸鱗狀細胞癌一個獨立預后因素，NLR 低組（NLR≤1.60）與高組（NLR＞1.60）相比較，生存期的差異有統計學意義（P=0.015），且聯合C 反應蛋白/白蛋白可以更好地用于宮頸鱗狀細胞癌的預后評估分析。Lee 等[13]對1 061 例FIGOⅠ～Ⅳ期宮頸癌患者進行回顧性研究發現，外周血NLR 升高與不良預后之間存在相關性，NLR 每增加0.1，疾病進展風險和死亡風險分別增加13%和19%。Wu 等[14]基于13 項研究共3 729 例宮頸癌患者的數據進行薈萃分析，發現治療前外周血NLR 水平高預示患者的OS 較短，可作為評價宮頸癌患者預后的新指標。其他研究也證實治療前高NLR 水平與OS 較差和PFS 較短有關[15]，另有Ida 等[16]將79 例接受同步放化療（CCRT）的復發宮頸癌患者和行根治性子宮切除術后復發的宮頸癌患者作為研究對象進行回顧性分析，發現再治療前外周血NLR 與血小板與淋巴細胞比值（PLR）較高的患者的12 個月、24 個月和OS 明顯短于NLR與PLR 較低的患者，且3.92 和2.90 分別是預測OS為12 個月及24 個月的最佳截斷值。以上研究均能說明治療前外周血NLR 水平升高與宮頸癌的不良預后顯著相關。

1.3.1 治療前NLR 水平預測接受手術治療的早期宮頸鱗狀細胞癌患者的預后Wang 等[17]研究發現，治療前外周血NLR＞2.99 有助于預測宮頸鱗狀細胞癌患者遠處轉移和淋巴結轉移的存在，且在FIGOⅣ期宮頸鱗狀細胞癌患者中淋巴細胞計數顯著下降，中性粒細胞計數顯著增加，NLR 預測遠處轉移的能力增強；進一步對30 例FIGOⅠB 期和99 例FIGOⅡA 期早期宮頸鱗狀細胞癌患者進行生存分析，發現NLR 不能作為早期宮頸鱗狀細胞癌（FIGOⅠB～ⅡA）患者OS 的充分預測因素，即其對FIGOⅡB 之前患者的預后無預測能力。另有一些研究未將研究對象局限于宮頸鱗狀細胞癌患者，Zhang 等[18]對460例接受根治性子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術的宮頸癌患者進行回顧性研究發現，外周血NLR 水平與基質浸潤、腫瘤大小和淋巴結轉移等不良臨床特征有關，但其僅是PFS 的獨立預后標志物，對患者的OS 無影響。Nuchpramool 等[19]研究亦得出相似結論，指出術前外周血NLR 水平與OS 無相關性，不能作為預測早期宮頸鱗狀細胞癌患者OS 的標志物。以上研究均反映術前NLR 水平對接受手術治療的早期宮頸鱗狀細胞癌患者預后的預測價值低。

1.3.2 治療前NLR 水平預測接受同步放化療（CCRT）或放射治療（RT）的局部晚期或晚期宮頸鱗狀細胞癌患者的預后Mizunuma 等[20]以2.5 為治療前外周血NLR 的截斷值，對接受RT 或CCRT 治療的各期別宮頸鱗狀細胞癌患者進行研究分析，結果發現低NLR 患者的PFS 和OS 明顯長于高NLR 患者，治療效果更佳，即治療前外周血NLR＜2.5 可預測各期別宮頸鱗狀細胞癌患者對RT 或CCRT 的反應良好。魏曉強等[21]分析接受CCRT 的103 例老年中晚期（FIGOⅡB～ⅢB 期）宮頸鱗狀細胞癌患者的臨床資料，發現治療前NLR 越高CCRT 效果越差，預后不良，且NLR≥3.48 是影響老年中晚期宮頸鱗狀細胞癌患者OS 的獨立危險因素。Onal 等[22]對最終接受CCRT 或RT 的218 例宮頸鱗狀細胞癌及17 例其他病理類型的宮頸癌患者進行研究，分析顯示NLR 是OS 和PFS 的獨立預測因子，治療前外周血NLR 截斷值為3.11 可用于預測疾病復發。另有其他研究支持治療前外周血NLR 水平與接受CCRT 的晚期宮頸癌患者PFS 和OS 有顯著相關性，即治療前高水平的外周血NLR 導致宮頸鱗狀細胞癌患者預后更差[23]。Ethier 等[24]研究認為，與早期宮頸癌相比，NLR 在局部晚期或晚期宮頸癌中的預后價值更大。Haraga 等[25]對104 例治療方案為CCRT 或RT 的宮頸鱗狀細胞癌及其他病理類型的宮頸癌患者進行回顧性研究發現，治療前外周血NLR 水平低預示更良好的預后，且治療前NLR 為2.78 是CCRT 組預測復發及OS 的最佳截斷值，2.85 可作為RT 組預測復發及OS 的最佳截斷值。由于各研究受限于研究人群的民族差異、環境因素、隊列規模小及潛在的選擇偏差等因素，使得預測宮頸鱗狀細胞癌患者預后的NLR 最佳截斷值有分歧，即便如此，我們仍能得出治療前NLR 水平與接受CCRT 或RT 的宮頸鱗狀細胞癌患者的預后具有相關性的結論，且當其≥2.5 時應該警惕患者的不良預后，盡早做出應對方案。

2 SCC-Ag 與宮頸鱗狀細胞癌的關系

2.1 SCC-AgSCC-Ag 是腫瘤相關抗原TA-4 的一個亞型，分子質量約為45 ku，最早于1977 年由Kato 等[26]提出。SCC-Ag 可以在正常的鱗狀上皮細胞中表達，亦可以作為絲氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制劑，參與細胞外基質降解和腫瘤侵襲轉移[27]，臨床上可用于宮頸癌、肺癌、食管癌和頭頸部腫瘤的診斷和監測治療反應，尤其在宮頸鱗狀細胞癌的臨床應用中，其與腫瘤分期、腫瘤大小、治療后殘余腫瘤數量及復發[13]有關。加之與B 型超聲、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學檢查相比具有特異性高等優勢，SCC-Ag 逐漸成為監測宮頸鱗狀細胞癌疾病進展最常用的生物標志物[28]。

2.2 SCC-Ag 水平預測宮頸鱗狀細胞癌的預后

2.2.1 治療前SCC-Ag 水平臨床上女性血清SCC-Ag 正常范圍上限是1.5 ng/mL[29]，然而，多項研究表明該值并不是預測宮頸鱗狀細胞癌患者預后的最佳截斷值。Guo 等[29]將接受根治術的早期（FIGOⅠB～ⅡA 期）宮頸鱗狀細胞癌患者作為研究對象，發現術前外周血SCC-Ag＞2.75 ng/mL 的患者的PFS和OS 明顯低于SCC-Ag≤2.75 ng/mL 的患者，且術前外周血SCC-Ag＞2.75 ng/mL 與患者骨盆外復發密切相關，與1.5 ng/mL 相比，2.75 ng/mL 作為截斷值預測手術治療的宮頸鱗狀細胞癌患者預后的價值更高。Li 等[30]研究發現，術前血清SCC-Ag＞2.65 ng/mL是行根治性子宮切除術的早期宮頸鱗狀細胞癌患者的獨立預后危險因素，可作為宮頸鱗狀細胞癌患者OS和復發的強預測因子。綜上，術前血清SCC-Ag 水平是評估經手術治療的宮頸鱗狀細胞癌患者預后的一個有價值的生物標志物，與臨床使用的1.5 ng/mL 相比，術前血清SCC-Ag 在2.65～2.75 ng/mL 水平以上，與宮頸鱗狀細胞癌患者的復發與生存不佳密切相關，可增加術后隨訪頻率，且當疑似復發癥狀出現時可積極應用CT、MRI、PET-CT、陰道活檢、病理檢查等，有助于篩選可能受益于輔助化療的患者。

2.2.2 SCC-Ag 水平預測接受CCRT 或RT 的宮頸鱗狀細胞癌患者的預后Choi 等[31]對304 例實施CCRT 后聯合腔內RT 的宮頸鱗狀細胞癌患者的研究發現，治療前外周血SCC-Ag 截斷值≥4 ng/mL 時患者OS 較差，局部、區域和遠處轉移率較高，可能是經CCRT 聯合腔內RT 的宮頸鱗狀細胞癌患者腫瘤復發的有效預測因子。隨著研究深入，不斷有研究證實動態監測血清SCC-Ag 水平可成為臨床評估宮頸鱗狀細胞癌預后的重要手段，即治療后SCC-Ag是否恢復正常與宮頸鱗狀細胞癌復發率有關。Markovina 等[27]認為CCRT 期間外周血SCC-Ag 水平持續升高是腫瘤復發和死亡的獨立危險因素，并于2018 年首次闡明血清SCC-Ag 若在放化療后第4 周未能降至正常水平，可能增加患者復發和死亡風險，對于放化療后4 周內血清SCC-Ag 未恢復正常的復發患者，治療前SCC-Ag≥2.2 ng/mL 是預測此類患者復發的最佳截斷值。Oh 等[32]的研究也得出了相似結論，在治療后的監測中，血清SCC-Ag＞2.0 ng/mL有助于增加預測宮頸鱗狀細胞癌復發的概率。Choi等[31]則發現RT 后4～12 周血清SCC-Ag 水平維持在1.5ng/mL 以上，疾病復發的風險會更高。大量研究均證實血清SCC-Ag 水平可預測宮頸鱗狀細胞癌患者的復發與生存情況，但由于許多研究結果是多隊列研究的匯總數據，無法控制混雜效應，而且可能有其他臨床因素（如血清SCC-Ag 測定時間和技術）導致異質性，不同研究對于治療前后SCC-Ag 預測宮頸鱗狀細胞癌患者預后的最佳截斷值存在差異，還需要長期隨訪評估和大規模的前瞻性研究來進一步分析。

2.3 治療前SCC-Ag 水平預測早期宮頸鱗狀細胞癌淋巴轉移淋巴轉移是影響早期宮頸鱗狀細胞癌患者結局的主要因素[33]，FIGO 分期、腫瘤大小、間質浸潤深度、脈管浸潤等臨床病理因素均可影響淋巴轉移[34-35]。然而，在初始治療前，這些因素都不能準確預測淋巴轉移，亟需某種血液標記物在預測早期宮頸鱗狀細胞癌盆腔淋巴轉移（PLM）中發揮作用。Xu等[36]研究發現，治療前血清SCC-Ag＞3.26 ng/mL 是早期宮頸鱗狀細胞癌發生PLM 的重要預測因子，并且其與血小板增多癥聯合評判可以提高SCC-Ag 預測PLM 的敏感度。李秀芳等[37]對365 例FIGOⅠA～ⅡB 期宮頸鱗狀細胞癌患者進行研究發現，腫瘤直徑≥4 cm 的患者術前SCC-Ag＞3 ng/mL 是淋巴轉移的高危因素。Xu 等[38]和Yang 等[39]研究發現，治療前外周血SCC-Ag 水平的升高與宮頸鱗狀細胞癌淋巴轉移、深部間質浸潤和原發腫瘤直徑＞4 cm 等術后輔助放療的適應證相關，其中SCC-Ag≥2.35 ng/mL可以作為預測宮頸鱗狀細胞癌淋巴轉移的截斷值。由于根治性子宮切除術（結合輔助RT 或有必要時使用CCRT）和明確的CCRT 對于早期宮頸鱗狀細胞癌（FIGOⅠB1～ⅡA 期）患者是同樣有效的治療方式。手術應該只提供給那些接受輔助CCRT 或RT 可能性低的患者，以上研究結論可一定程度減少雙重治療患者的比例。值得注意的是，治療前血清SCC-Ag水平應與腫瘤大小、宮旁是否浸潤、淋巴結是否腫大和患者一般情況等特征綜合分析，為患者的良好預后選擇最佳治療方案。

3 結語與展望

綜上所述，NLR 反映免疫系統促炎狀態與抑炎狀態的平衡，同時也反映促腫瘤和抗腫瘤狀態的平衡[40]，治療前外周血NLR 較低可預測各期別宮頸鱗狀細胞癌患者對RT 或CCRT 的良好反應，但對單純接受手術治療的早期宮頸鱗狀細胞癌患者預后的預測意義不大。血清SCC-Ag 是與鱗狀細胞癌相關的腫瘤相關抗原的一部分，其具有較高的特異性，對各期別宮頸鱗狀細胞癌患者的預后均有較大的預測意義，可為患者選擇最佳治療方案提供依據。同時SCC-Ag 動態變化與實施RT 或CCRT 的宮頸鱗狀細胞癌復發密切相關，監測SCC-Ag 水平可提高臨床醫生對疾病復發的警惕性，增加隨訪頻率，較早做出應對方案，改變患者預后。現階段國內外的研究多為NLR 或血清SCC-Ag 單一指標對宮頸鱗狀細胞癌預后的影響，外周血NLR 和SCC-Ag 聯合可反映宮頸鱗狀細胞癌患者的疾病進展及全身狀態，對于預測宮頸鱗狀細胞癌患者預后、優化臨床診療方案可能有潛在的價值，相關研究還需進一步匯總數據、擴大樣本量、增加影響因素，以改善患者預后。