惡性潛能未定的子宮平滑肌瘤：現狀與爭議

孫馥箐，沈明虹，汪沙，段華

惡性潛能未定的子宮平滑肌瘤（uterine smooth muscle tumor of uncertain malignant potential，STUMP）是一類區別于良性子宮平滑肌瘤和惡性子宮平滑肌肉瘤的子宮交界性平滑肌瘤，臨床發病率較低，難以通過一般的診斷標準明確性質。1973 年，Kempson 首次提出STUMP 這一概念[1-2]。目前，關于STUMP 的診斷、分類及治療尚無共識；哪些組織學特征、人口統計學變量或血清標記物可以預測STUMP 的臨床病程或復發存在爭議；關于腫瘤結局和生殖預后的研究亦十分有限[3]。現通過回顧近年文獻，對STUMP 的臨床病理特征、生物學行為、腫瘤和生育結局等方面進行綜述。

1 臨床特征

STUMP 可發生于20～75 歲的女性，平均發病年齡為41～48 歲，腫瘤直徑3～30 cm 均有報道[4-8]。STUMP的臨床表現缺乏特異性，大多數患者無明顯癥狀，部分患者的臨床表現及行為與典型的子宮平滑肌瘤或子宮平滑肌肉瘤類似，包括異常子宮出血、盆腹腔包塊、腹痛、腹脹、痛經、貧血、不孕癥或由包塊壓迫所引起的臨近器官壓迫癥狀（如尿頻、便秘等）[4-5,9]。STUMP 的影像學差異較大，缺乏特征性表現。Cotrino 等[10]對14 例病理學確診STUMP 患者的圍手術期超聲影像圖進行分析，總結其特點如下：邊界規則的等回聲或混雜回聲包塊，其內可伴有無回聲區或微小囊腔、周邊和其內血管化程度差異較大，可無明顯血流信號或血流信號豐富。腫瘤的大體觀介于子宮平滑肌瘤與子宮平滑肌肉瘤之間，可表現為切面灰白、灰黃色，質地較韌或細膩，邊界清楚或不清楚[7-8]。STUMP 臨床病程難以預測，通常表現為良性腫瘤特征，但部分具有惡性潛能，表現為遠期復發，甚至快速進展為子宮平滑肌肉瘤，出現遠處播散[3,11]。

2 病理學診斷

由于STUMP 臨床癥狀及影像學表現均缺乏特異性，無有效的輔助檢查手段，因此，術前無法做出傾向性診斷。目前，STUMP 唯一有效的診斷方法是組織病理學檢查。但是，迄今為止尚無統一的STUMP 組織病理學診斷標準，其始終存在過度診斷的問題。大多數學者強調，多中心會診和由經驗豐富的病理學專家閱片對于精確診斷意義重大。

1994 年，斯坦福進行了一項回顧性研究，對213例組織病理學存在爭議的子宮平滑肌腫瘤患者進行分析，提出彌漫性細胞中-重度異型性、腫瘤細胞壞死以及有絲分裂指數≥10/10 HPFs[每10 個高倍視野（high power tields，HPFs）有絲分裂數10 個]是影響梭形細胞平滑肌腫瘤預后的3 個重要因素。當腫瘤的組織病理特征符合任意其中2 項時，高度可疑子宮平滑肌肉瘤；當腫瘤的有絲分裂指數＜4/10 HPFs，不伴有細胞異型性及壞死時，定義為良性子宮平滑肌瘤；當上述3 種病理特征以任何非尋常的組合形式出現，并且不滿足斯坦福子宮平滑肌肉瘤診斷標準時，應考慮其惡性潛能未定[12]。在該研究中，將STUMP定義為以下4 種類型：①經驗有限的非典型平滑肌瘤（atypical leiomyoma with limited experience，AL-LE），表現為局灶性或多灶性中-重度異型性，無腫瘤細胞壞死，有絲分裂指數≤10/10 HPFs；②低度惡性潛能的平滑肌瘤（smooth muscle tumor with low malignant potential，SMT-LMP），表現為腫瘤細胞壞死，不伴細胞異型性或輕度異型性，有絲分裂指數＜10/10 HPFs；③低復發風險的非典型平滑肌瘤（atypical leiomyoma with low risk of recurrence，AL-LRR），表現為彌漫性中-重度異型性，無腫瘤細胞壞死，有絲分裂指數＜10/10 HPFs；④經驗有限有絲分裂活躍的平滑肌瘤（mitotically active leiomyoma with limited experience，MAL-LE），表現為細胞有絲分裂活躍，≥20/10 HPFs，無腫瘤細胞壞死或異型性[12]。基于斯坦福研究的結果，2014 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將不能完全符合斯坦福子宮平滑肌肉瘤組織病理學標準，但存在惡性行為的子宮平滑肌腫瘤正式歸類于STUMP[2]。

2009 年，Guntupalli 等[13]結合斯坦福標準及自身研究經驗，建議將富于細胞、邊緣不規則以及血管浸潤納入STUMP 病理診斷標準，共計列出5 條標準：①腫瘤細胞壞死，無異型性，有絲分裂指數＜10/10 HPFs；②彌漫性異型性，無腫瘤細胞壞死，有絲分裂指數＜10/10 HPFs；③無異型性及腫瘤細胞壞死，有絲分裂指數＞20/10 HPFs；④富于細胞，有絲分裂指數＞4/10 HPFs；⑤腫瘤邊緣不規則或血管浸潤。但是，該研究并未對復發患者的病理特征進行研究。

2018 年，Gupta 等[8]進一步完善了STUMP 的組織病理學標準。該研究發現，中-重度核異型、上皮樣形態、病灶邊緣不規則或浸潤、不典型有絲分裂像、血管浸潤與STUMP 的不良預后有關，應納入診斷方案；建議進一步嚴格STUMP 診斷標準，以避免不必要的隨訪。當滿足下述指標中2 條及以上時，可考慮診斷STUMP：①腫瘤壞死不明確且難以分類；②腫瘤呈彌漫性或多灶性異型性，腫瘤邊緣有絲分裂指數為8～9/10 HPFs，或者病灶呈彌漫性異型性；③腫瘤細胞有絲分裂指數＞15/10 HPFs，不伴細胞異型性或壞死；④腫瘤呈不規則或多灶性缺血性壞死或凝固性壞死；⑤腫瘤表現為黏液樣和上皮樣形態，呈異型性或增生活躍；⑥出現周圍肌層浸潤，但缺乏其他惡性腫瘤組織學特征；⑦出現非典型有絲分裂像，但缺乏其他惡性腫瘤組織學特征。此診斷標準亦被我國學者采納[4]。此外，目前尚不能明確STUMP 是否為良性子宮平滑肌瘤向惡性子宮平滑肌肉瘤轉化的過渡階段組織病理表現。

極少有研究評估術中快速冰凍病理對STUMP診斷的準確性及臨床意義。有研究報道，54.5%（6/11）的STUMP 患者術中冰凍病理為良性平滑肌瘤，而18.2%（2/11）的患者則誤診為子宮平滑肌肉瘤[3,14]。因此，單純依靠冰凍病理很難診斷STUMP，不能將冰凍病理的結果作為子宮切除的依據，尤其是有保留生育功能愿望的患者。但是，對于術中探查情況高度可疑非典型平滑肌瘤或子宮平滑肌肉瘤時，仍應積極行冰凍病理評估，但制訂進一步治療方案時，必須依據確切的石蠟病理結果。

此外，對于可疑STUMP 的患者或者診斷有爭議的患者，請經驗豐富的病理學專家會診十分重要，因為最終診斷可能差異很大。Basaran 等[7]報道了21 例最終經病理專家確診為STUMP 的患者，初次診斷的吻合率為71.4%。在歐洲一項涉及12 個中心的研究中，29 例初步診斷為STUMP 的患者經2 名經驗豐富的病理學專家會診，最終僅24.1%（7/29）的患者符合STUMP 診斷[15]。因此，為了避免過度醫療，對于有爭議的、診斷較困難的腫瘤，多中心會診意義重大。

3 分子標記物

免疫組織化學可以通過檢測平滑肌分化相關的分子標記物，如平滑肌特異性肌動蛋白、肌間線蛋白、h-鈣調素結合蛋白等，將子宮平滑肌腫瘤與其他組織來源腫瘤區分開來。但是通過免疫組織化學檢測評估預后以及區分腫瘤的良惡性仍有爭議。近年來分子生物學研究表明一些蛋白的表達可能與STUMP 的不良預后有關，盡管目前的研究仍有相當大的局限性。p16、p53、Ki-67、Twist、MIB-1、Bcl-2、galectin-3、上皮生長因子受體、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）可能是組織惡性行為及復發風險升高的生物標記物[16-20]。其中，p16、p53、Ki-67 在識別具有臨床侵襲性的平滑肌腫瘤中最有價值；Ki-67 有助于區分核固縮和真正的有絲分裂像，因此其在評估有絲分裂活性方面可能具有診斷價值，特別是在具有異型性、但不伴有明顯壞死的腫瘤中。

此外，研究發現，基因組不穩定性（細胞遺傳學）、非整倍體（流式細胞術）以及等位基因不平衡（微衛星雜合性缺失）也可能是潛在的STUMP 預后生物標記物[21-22]。但是，受檢測技術及設備限制，這些標記物的檢測局限于實驗室階段，臨床應用有限。

Croce 等[15,23]提出可以通過基因組指數判斷STUMP 的生物學行為。他們通過序列比較基因組雜交分析對一系列組織病理學有爭議的子宮平滑肌病變的基因組資料進行研究，并通過比較子宮平滑肌瘤與子宮平滑肌肉瘤的基因組指數，設定10 作為基因組指數的閾值。當腫瘤基因組指數＜10 時，染色體重排水平較低，STUMP 具有良性的生物學行為；反之，基因組指數＞10，腫瘤的基因組特征復雜，意味著STUMP 可能預后不良。但是，該研究也提出并非所有的患者均吻合，少數具有良性行為的子宮平滑肌瘤也表現出基因組指數升高。

4 治療及隨訪

研究認為，手術方式并非影響STUMP 復發的獨立危險因素，無論何種初治手術類型，STUMP 患者的無瘤生存率、復發的類型及間隔時間均無明顯差異[4,7]。因此，對于年輕的STUMP 患者，選擇治療方式時需要考慮患者的生育意愿，進行充分的風險-利益評估，有選擇地施行保留生育功能的手術[4]。雖然，目前尚無針對STUMP 的診治指南，諸多研究認為手術是治療STUMP 的標準方法，無需輔助激素治療或化療；對于無生育要求的患者，應行全子宮切除術伴/不伴雙附件切除術，手術入路包括開腹、陰式以及腹腔鏡；對于有生育要求的年輕女性，肌瘤剔除術應考慮為一線治療方案，但是在制定手術方案時，需盡可能地評估患者術后妊娠的可能性以及患者對于STUMP 潛在惡性潛能的接受程度[3,5,8,24-25]。根據現有的文獻，無生育要求的STUMP 患者在子宮切除術中同時切除雙側附件的指征并不明確。參照《2020 NCCN 子宮腫瘤臨床實踐指南（第1 版）》[26]和《FIGO 2018 癌癥報告》[27]中子宮肉瘤的治療建議，對于病變局限于子宮者，是否切除卵巢根據患者年齡確定，絕經前患者可以考慮保留卵巢。因此，對于絕經前無生育需求的STUMP 患者，可以保留卵巢，切除子宮及雙側輸卵管以降低卵巢癌發生風險；對于絕經患者，建議行全子宮+雙側附件切除術。

2015 年，Mowers 等[25]對術后診斷為STUMP 或子宮內膜間質肉瘤、并且術中使用了肌瘤粉碎技術的8 例患者進行回顧性分析，其中7 例患者分別于初次手術后6～19.2 個月進行了第二次手術評估，術中發現5 例患者存在良性病灶腹腔種植，1 例患者出現廣泛的惡性腫瘤腹腔種植，僅1 例患者未發現腹腔種植病灶。由于腹腔鏡術中使用肌瘤粉碎器有導致腫瘤腹腔種植的風險，多數學者對于肌瘤粉碎器的應用持謹慎意見。2017 年《子宮肌瘤的診治中國專家共識》指出，對于可能存在不能確定惡性潛能的平滑肌腫瘤，肌瘤粉碎過程中可能存在腫瘤播散的風險，應選擇開腹手術；對于腹腔鏡手術前未能發現而術中發現肌瘤組織可疑惡性時，建議使用標本袋，并在標本袋內粉碎肌瘤以免播散，必要時轉開腹手術[1]。分子生物學研究表明一些蛋白的表達可能與STUMP 的不良預后相關，如p16、p53 及Ki-67 等[4]；因此，術后除常規病理檢查外，建議所有患者完善免疫組織化學檢查。

盡管對于術后隨訪方式尚無統一規定，多數研究支持STUMP 患者術后應規律隨訪，定期行婦科檢查、盆腔CT 或MRI 檢查；鑒于肺部是STUMP 常見的轉移部位，強調定期完善胸部影像學檢查（X 線或CT）的必要性[3,28]。一方面，規律隨訪可以盡早發現漏診的病灶，Vilos 等[29]于2012 年對相關文獻進行回顧發現，在肌瘤剔除術后隨即接受全子宮切除術的14例STUMP 患者中，2 例（14.3%）發現病灶殘留。另一方面，規律隨訪可以監測腫瘤復發，及時治療，避免延誤病情。部分國內外學者建議，STUMP 患者初次手術后，應每間隔6 個月隨訪1 次，持續5 年；5 年后可適當延長隨訪間隔為每年一次，總隨訪時間至少10 年，可視情況酌情延長隨訪時間[4,5,11,28]。

對于復發患者的治療，不同文獻存在顯著的異質性，但手術仍為公認的治療方法[28]。少數文獻嘗試術后輔助治療，包括化療、內分泌治療[醋酸甲羥孕酮（MPA）、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）、芳香化酶抑制劑]以及放療[12,30-31]。但是，輔助治療方法的選擇似乎更多基于術者的偏好，并無明確的指導標準，并且輔助治療的效果目前并無有效的研究證實。

5 腫瘤及生育結局

5.1 腫瘤結局STUMP 通常生長緩慢，但部分可發生遠期復發，甚至快速進展為子宮平滑肌肉瘤，出現遠處播散。多數復發患者臨床病程較長，而少數患者復發后腫瘤侵襲能力增加，可能導致多次復發、甚至死亡[7,32]。復發可涉及多個不同的部位，包括骨盆、卵巢、腹腔、網膜、腹膜后、肝、肺、胸膜、骨、腦、脊柱和下肢等，而保留生育功能手術后最主要的復發部位仍然是子宮[5,8,32-34]。文獻報道，STUMP 的5 年總生存率約為92%～100%，5 年無瘤生存率為66%～100%，復發率差異極大約3.6%～36.4%，復發為子宮平滑肌肉瘤的發生率約1.8%～14.3%，自初次手術至復發的時間間隔是15 個月～9 年，死亡率約0～4.8%[4-9,14,35]。但是，由于各個文獻診斷標準不統一、病例數有限以及隨訪時間不同，STUMP 的實際復發率很難評估。

Huo 等[4]對北京協和醫院自2005—2019 年收治的67 例STUMP 患者進行回顧性分析，是迄今為止樣本量最大的研究，結果發現經單因素及多因素分析，初始手術病理有絲分裂情況（有絲分裂指數＞10/10 HPFs）是影響復發的獨立危險因素；此外，與未復發者相比，復發患者初次手術免疫組織化學顯示p16（66.7%vs.5%，P=0.001）及p53（66.7%vs.15%，P=0.01）表達明顯升高，Ki-67 表達有升高趨勢，但差異無統計學意義（8%vs.5%，P=0.2）。?Sahin 等[35]對57例STUMP 患者進行病例分析發現，腫瘤的部位（漿膜下vs.肌壁間及黏膜下）與復發情況密切相關（OR=5.72，95%CI：1.349～24.290，P=0.018），位于漿膜下的STUMP 復發風險是位于肌壁間及黏膜下者的5.72 倍；但是該研究并未發現復發患者存在病理特征差異，如有絲分裂指數＞10/10 HPFs、腫瘤壞死情況、非典型及異型性。此外，多數研究結果否認了患者的年齡、孕產次、種族、吸煙狀態、CA-125 水平、腫瘤大小以及初始手術類型與STUMP 復發存在相關性[7,35]。由于STUMP 發病率低，現有的研究存在很大的局限性，關于不同的手術路徑是否會影響腫瘤結局尚少見報道，有待進一步研究。

5.2 生育結局STUMP 保留生育功能手術后成功妊娠的案例常有報道，術后妊娠率約20%～80%，多數通過剖宮產分娩，母嬰結局良好[4,14,35-36]。盡管分娩后仍有復發的可能性，但病理仍以STUMP 為主[35]。多數學者建議，STUMP 患者保留生育功能手術后應定期隨訪，在計劃妊娠之前，需要充分評估以除外腫瘤復發的可能性；完成生育后，應切除子宮以降低腫瘤復發風險[5,35]。但是，亦有學者持不同意見。在一項回顧性研究中，35 例年齡小于45 歲、有生育要求的STUMP 患者接受了肌瘤剔除術，術后7 例（20%）患者成功妊娠并分娩；為了降低子宮破裂的風險，所有患者均選擇剖宮產；其中僅3 例患者在剖宮產的同時行全子宮切除術；其余4 例患者術后嚴密隨訪16～86 個月，未發現腫瘤復發的證據。因此，該研究認為，對于完成生育的STUMP 患者，即刻實施全子宮切除術并非唯一治療方法，嚴密隨訪直至腫瘤復發再行手術治療也可能是一種相對安全的選擇[4]。

由于STUMP 發病率較低，現有的研究資料相當有限，未來進行多中心合作、規范STUMP 診治標準是進一步深入研究和揭示STUMP 疾病規律的前提；探索和發現STUMP 發生發展的關鍵基因和分子基礎可能為疾病管理和治療提供新的思路。