子宮內膜異位癥與晚期不良妊娠結局的研究進展

夏穎，鄧燕杰

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內膜組織（腺體和間質）在子宮腔被覆內膜以外的部位出現、生長、浸潤，反復出血，其主要臨床表現為疼痛（包括痛經、慢性盆腔痛及性交痛）和不孕等[1]。生育期是激素依賴性疾病EMs 的高發時段，影響了10%育齡女性[2]，EMs 的診斷需要通過腹腔鏡下盆腔可見病灶和病灶的活組織病理檢查，因此存在一些無癥狀或有癥狀未行手術而未診斷的EMs 患者。隨著醫療技術發展和經濟水平升高，EMs 發病率在臨床中出現上升趨勢，人類輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）使用率的增加明顯提高了EMs 患者的妊娠成功率，與此同時EMs 對妊娠過程的不良反應引起晚期不良妊娠結局的現象也日益明顯[3]。本文對EMs 與晚期不良妊娠結局相關研究進行綜述，闡述EMs 對妊娠的影響。

1 EMs 影響晚期不良妊娠結局的可能機制

EMs 的病因目前尚未明確，大多數臨床和實驗資料支持經血逆流學說，經血逆流發生于大部分女性腹腔內，但EMs 的患病率為10%，表明EMs 的異位內膜黏附于腹腔，增殖形成EMs 病變還存在其他決定性因素[2]。有研究認為EMs 通過產生細胞因子、免疫因子及前列腺素等誘導局部免疫和炎性反應，使腹腔中白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和血管生成因子等顯著增加，從而有利于異位內膜細胞對腹膜的黏附、血管形成以及異位內膜病變的增殖[4-5]。EMs 腹腔中持續存在的免疫和炎性反應導致的環氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和細胞因子明顯升高可能會誘發妊娠期間的子宮肌層收縮和宮頸早熟[4,6]，這一系列的炎性反應通路、生長因子等增加對子宮蛻膜和滋養層產生的影響也可能會引發不良妊娠結局[7]。正常個體中活性氧與抗氧化之間保持平衡，EMs患者的局部免疫和炎性反應打破此平衡，誘導氧自由基過度激活損害正常子宮內膜細胞，受損的子宮內膜對妊娠產生一系列不良影響[8-9]。

胚胎著床于可容受的子宮內膜是妊娠的重要環節，這個過程包括蛻膜形成、受精卵著床和胎盤形成等一系列程序的嚴格整合。有研究表明著床期間子宮內膜蛻膜化及其炎癥反應的修復均受孕激素影響，而EMs 患者的異位內膜基質細胞的表觀遺傳學差異性甲基化增加，引起EMs 患者的盆腔激素環境發生改變，抑制在位子宮內膜孕酮受體的表達，導致孕激素抵抗，使子宮內膜不同程度蛻膜化缺陷影響正常胚胎著床[5,10]。

正常的非妊娠階段隨著月經周期改變會出現周期性子宮收縮，卵泡期1～2 次/min，排卵期收縮頻率增加，黃體期收縮頻率和振幅下降，如胚胎未著床、振幅急速增加、在月經期出現類似分娩的收縮[11]。而EMs 患者子宮收縮為高頻率、高振幅和高基調[8]，這種失去正常周期的子宮收縮可能也會影響胚胎著床。

子宮肌層中靠近內膜的1/3 肌層是一個特征性的激素依賴性結構，稱為子宮結合帶，影像學研究發現EMs 患者結合帶增厚，尤其是子宮后壁結合帶致密增厚[12]，胎盤形成時此區域內血管重塑困難使深層胎盤形成缺陷，以至于不能為胎盤和胎兒的生長提供充足的血液支持，會引發一系列的胎盤相關并發癥。

2 EMs 與晚期不良妊娠結局

2.1 前置胎盤前置胎盤是指妊娠28 周后，胎盤位置低于胎先露部，附著在子宮下段、下緣達到或覆蓋宮頸內口，是妊娠晚期陰道出血最常見的原因。目前多項研究發現EMs 孕婦的前置胎盤風險增加，Saraswat 等[13]對比妊娠超過24 周的4 232 名EMs 孕婦和8 280 名非EMs 孕婦，調整混雜因素后發現EMs孕婦的前置胎盤風險增加（OR=2.24，95%CI：1.52～3.31）。對44 283 例EMs 孕婦的隊列研究發現，其前置胎盤的風險（OR=3.355，95%CI：3.186～3.532）比非EMs 者更高，在調整母體年齡因素后前置胎盤的風險仍增加（aOR=2.672，95%CI：2.536～2.815）[14]。Jeon等[15]的Meta 分析也發現EMs 孕婦具有更高的前置胎盤風險（OR=4.038，95%CI：2.291～7.116）。

有研究表明ART 會增加前置胎盤風險[3]，而Uccella 等[16]對ART 進行分層研究發現與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的前置胎盤風險增加（3.4% vs.0.5%，P=0.006），去除ART 妊娠因素后EMs 孕婦的前置胎盤風險仍增加。Gasparri 等[17]對ART 治療的8 007 例孕婦（其中1 719 例EMs 孕婦）的Meta 分析發現，EMs 孕婦的前置胎盤風險增加（OR=2.96，95%CI：1.25～7.03）。上述研究表明ART 分層后EMs 孕婦的前置胎盤風險仍增加，可能的原因是EMs 患者高頻率、高振幅和高基調的異常子宮收縮導致胚胎著床位置異常從而易發生前置胎盤[8]。

2.2 胎盤早剝妊娠20 周后正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離即胎盤早剝，常發展迅猛，易危及母兒生命。目前有關EMs 孕婦與胎盤早剝相關的研究證據較缺乏，Saraswat 等[13]的研究未發現EMs 孕婦的胎盤早剝風險增加（aOR=0.91，95%CI：0.48～1.74），研究中非EMs 孕婦和EMs孕婦胎盤早剝的發生率均為0.4%。加拿大一項長達10 年（2003—2013 年）的回顧性研究發現EMs 孕婦的胎盤早剝發生率（2.13%）高于非EMs 孕婦（1.73%），差異無統計學意義（aRR=1.23，95%CI：0.66～2.29）[18]。Horton 等[19]的Meta 分析中，在未對ART 分層的妊娠組中發現EMs 孕婦的胎盤早剝的風險（OR=1.87，95%CI：1.65～2.13）高于非EMs 孕婦，而在自然妊娠組中未研究胎盤早剝的風險，在ART 妊娠組中僅一篇文獻比較EMs 與非EMs 孕婦胎盤早剝的風險，但未發現2 組人群的差異。目前的研究證據難以明確EMs 與胎盤早剝的聯系，爭議的原因包括探索EMs和胎盤早剝聯系的研究較少，另外部分研究中樣本量小，胎盤早剝的發生率非常低甚至未發生，在未來可增加相關的研究探索其是否存在聯系。

2.3 子癇前期正常妊娠中母體的子宮螺旋動脈由低流高阻重塑為高流低阻大直徑血管，此過程需要絨毛膜外滋養細胞和胎兒母體面炎癥免疫系統中自然殺傷細胞、巨噬細胞等協調完成[20]。子宮螺旋動脈的重塑缺陷是子癇前期的典型特征，尤其是與滋養層入侵缺陷密切相關的早發型子癇前期（＜妊娠34 周）[21]。

關于EMs 引起子宮螺旋動脈重塑缺陷誘發子癇前期可能的原因包括①氧自由基過度激活、孕激素抵抗導致子宮內膜形成蛻膜缺陷；②在位子宮內膜處巨噬細胞誘導的促炎性反應增加；③子宮結合帶區域增厚[5,8-10,12,20,22]。但臨床對EMs 與子癇前期關系的研究存在許多爭議，Shmueli 等[23]的研究和Porpora 等[24]的前瞻性研究均未發現EMs 孕婦的子癇前期風險增加，但也存在研究樣本量較小的問題。對大樣本研究進行探索時也未得到明確的結果，丹麥對1 213 例EMs 孕婦的大樣本隊列研究，在調整孕婦年齡、體質量指數（body mass index，BMI）等混雜因素后，與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的子癇前期（aOR=1.37，95%CI：1.06～1.77）風險更高；在非ART 妊娠組內，與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的子癇前期風險也升高（aOR=1.43，95%CI：1.06～1.92）[25]。而韓國的隊列研究中，在單胎妊娠組內與非EMs 的孕婦比較，EMs 孕婦子癇前期（aOR=1.025，95%CI：0.965～1.089）風險未顯著增加[14]。

上述研究結果存在差異可能是因為研究中均是對子癇前期和EMs 進行探索，然而早發型和晚發型子癇前期的發病機制存在一定差異，絨毛膜外滋養層分化缺陷與早發型子癇前期、EMs 的聯系更緊密，潛在混雜因素例如年齡、多胎妊娠等與晚發型子癇前期的關系更大[21]。因此EMs 與早發型子癇前期的關系還需要對子癇前期具體分類后進一步研究。

2.4 早產早產指妊娠達到28 周但不足37 周分娩者。EMs 患者腹腔的炎性因子COX-2、PGE2和細胞因子的升高會誘發子宮肌層收縮和宮頸早熟，從而可能誘發早產[4,6]。另外孕酮抵抗可降低子宮內膜容受性，炎性反應通路、生長因子等增加對子宮蛻膜和滋養層產生的影響也會導致早產[5,7,10]。

Bruun 等[26]發現與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的早產風險增加（OR=1.47，95%CI：1.28～1.69）。Farland 等[27]對8 875 例通過腹腔鏡診斷的EMs 患者的Meta 分析發現，與非EMs 孕婦比較，EMs 孕婦的早產風險增加（RR=1.16，95%CI：1.05～1.28）。有研究表明ART 會增加EMs 孕婦的早產風險[3]。而丹麥一項對ART 分層的大樣本研究表明，與非EMs 孕婦相比EMs 孕婦的早產風險增加（aOR=1.67，95%CI：1.16～3.15）[25]。Harada 等[28]對96 655 例孕婦，其中EMs 孕婦3 517 例，在調整ART 后EMs 孕婦早產風險仍比非EMs 孕婦高（極早產為妊娠22～27 周，OR=2.15，95%CI：1.35～3.44；早產為妊娠28～36 周，OR=1.28，95%CI：1.10～1.49），但其EMs 的診斷是通過孕婦的自主調查問卷，這種非手術或病灶組織病理診斷EMs 的方式會對EMs 孕婦數據的真實性產生影響。一項加拿大大樣本研究發現與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的早產風險沒有增加（aOR=1.07，95%CI：0.84～1.37）[18]。上述多數研究表明EMs產婦的早產風險增加，對ART 分層后早產風險也增加，但也有研究未發現EMs 與早產的關系。值得注意的是，丹麥大樣本研究中與EMs 孕婦中期早產（妊娠32～36 周）相比，EMs 孕婦極早產（妊娠＜32周）風險更高（aOR=1.91，95%CI：1.16～3.15）[25]。目前關于極早產和EMs 的研究數據較缺乏，明確極早產與EMs 孕婦是否存在聯系還需要進一步探索。

2.5 胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）影響胎兒生長的因素較多且復雜，EMs 在位子宮內膜蛻膜形成缺陷和結合帶致密增厚均導致子宮螺旋動脈重塑缺陷，從而引起胎盤深部形成缺陷[10,12]，胎盤異常形成使胎兒、胎盤供血不足會導致胎兒生長受限。多數研究關注EMs 與FGR、小于孕齡兒（small for gestation age，SGA）的關系；Pérez-López等[29]的Meta 分析發現與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的SGA 風險增加（OR=1.16，95%CI：1.05～1.28）。多數研究對于FGR、SGA 的定義是出生體質量低于同孕周第10 百分位。加拿大一項大樣本研究將SGA定義為低于國家標準3%或5%，未發現EMs 者的SGA 風險增加[18]。丹麥大樣本隊列研究將SGA 定義為低于同孕周胎兒平均值的2 個標準差，且標準差按照性別進行分類，發現EMs 與SGA 無關[25]。上述研究對FGR、SGA 的定義不同導致無法明確EMs 孕婦與FGR、SGA 的關系。

2.6 剖宮產有學者對52 202 例單胎妊娠者包括469 例EMs 孕婦的研究發現，與非EMs 孕婦比較，EMs 孕婦具有更高的剖宮產風險（RR=1.24，95%CI：1.1～1.4）[18]。韓國的國家隊列研究發現，與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的剖宮產風險（aOR=1.326，95%CI：1.301～1.351）增加[14]。Horton 等[19]的Meta 分析發現，與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦具有更高的剖宮產風險（OR=1.98，95%CI：1.64～2.38）。上述研究中EMs 孕婦的剖宮產風險均增加，但都未對ART 進行分層分析，考慮接受過ART 治療的EMs 妊娠者的胎兒為珍貴兒，通常會選擇更安全的分娩方式，Stern等[30]在未使用ART 治療妊娠組中，EMs 孕婦的剖宮產風險（aOR=1.93，95%CI：1.60～2.33）比非EMs 孕婦更高；在ART 妊娠組內，與因男性因素不孕的非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的剖宮產風險（aOR=2.12，95%CI：1.67～2.69）更高。Uccella 等[16]去除ART妊娠者后，EMs 孕婦的剖宮產率較非EMs 孕婦相比仍增加。上述證據表明不論是否使用ART 治療，EMs 孕婦的剖宮產率均高于非EMs 孕婦。另外EMs孕婦的妊娠年齡高于正常妊娠者[14,31]，年齡超過35歲的初產婦為高危妊娠者也會增加其對剖宮產的選擇，丹麥大樣本隊列研究在調整孕婦年齡等混雜因素后，與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的剖宮產風險仍更高（aOR=1.83，95%CI：1.60～2.09）[25]。

排除ART、孕婦年齡因素的影響，EMs 孕婦的盆腔粘連導致盆腔正常的解剖結構變形、分娩期子宮節律性收縮改變使引產的失敗率增加[30]，第一產程延長導致剖宮產率增加[23]。另外EMs 引起產科并發癥增加，如前置胎盤、子癇前期等也會使孕婦和臨床醫師考慮選擇剖宮產。目前大多數研究未明確指出剖宮產指征，而EMs 與剖宮產的關系受緊急和擇期剖宮產方式的影響，有明確指出剖宮產指征（臀先露、胎兒心率異常，第一產程延長、可疑的前置胎盤、胎盤早剝）的研究發現EMs 孕婦剖宮產的風險增加（aOR=5.0，95%CI：3.3～7.4）[23]。

2.7 產后出血產后出血指胎兒娩出后24 h 內，陰道分娩者出血量≥500 mL，剖宮產者≥1 000 mL。不同研究中EMs 和產后出血的聯系存在差異，Miura等[32]對EMs 孕婦80 例，非EMs 孕婦2 689 例研究發現，與非EMs 孕婦相比，EMs 孕婦的產后出血風險增加，而多變量分析中未發現EMs 增加孕婦的產后出血風險（aOR=1.14，95%CI：0.66～1.98），但其產后出血標準為陰道分娩者出血量超過800 mL，剖宮產者超過1 500 mL。Shmueli 等[23]發現EMs 孕婦產后出血的風險增加（OR=3.7，95%CI：1.6～8.5）；韓國一項隊列研究也發現EMs 孕婦產后出血的風險比非EMs 孕婦更高（8.81%vs.7.91%，P＜0.000 1）[14]。但也有研究未發現EMs 孕婦產后出血的風險增加[16,31]。

3 影響EMs 與晚期不良妊娠結局的相關因素

有研究表明子宮腺肌病孕婦的晚期妊娠結局風險增加，其早產、胎膜早破的風險是EMs 孕婦的2 倍，其FGR、胎盤早剝的風險也明顯高于EMs 孕婦[28]，伴有彌漫性腺肌病的EMs 孕婦比僅患EMs 孕婦的SGA 發生率更高[33]。EMs 和子宮腺肌病并存會顯著增加晚期不良妊娠結局風險，而目前的研究中不是所有EMs 診斷均是通過腹腔鏡或病理檢查，因此潛在伴有子宮腺肌病的EMs 孕婦可能會增加晚期不良妊娠結局發生風險。降低此項影響因素的最佳途徑是選取通過腹腔鏡或病理檢查診斷的EMs 孕婦作為試驗組，而這將需要廣大的醫學研究者共同努力，提高相關研究的納入標準，從根本上去除混雜因素得到更準確的研究結果。

晚期不良妊娠結局間相互影響，例如前置胎盤、妊娠期高血壓會增加剖宮產的風險，妊娠期高血壓會增加FGR 的風險，這種相互影響會降低EMs 與晚期不良妊娠結局關系的準確性；其次不同研究使用的統計學方法存在差異，以及樣本量小等都可能影響研究結果。

4 EMs 手術對晚期不良妊娠結局的影響

有研究對深部浸潤型EMs（deep infiltrating endometriosis，DIE）切除患者進行了10 年隨訪發現EMs 孕婦術后不良妊娠結局的風險未下降[34]，考慮為DIE 孕婦的致密粘連常伴有解剖結構改變使器官移位，即使行手術治療也難以徹底分離粘連恢復原本正常解剖，其仍存在的炎癥反應會對妊娠結局產生影響。日本一項研究還發現手術治療后的EMs 孕婦具有更高的前置胎盤風險，尤其是既往EMs 手術與妊娠間隔時間超過5 年者，具有更高的前置胎盤風險[32]。目前的證據不支持為避免晚期不良妊娠結局而在妊娠前行預防性EMs 治療手術，手術不能治愈EMs 患者在位內膜的免疫及炎性反應改變、孕酮抵抗、子宮結合帶增厚和子宮收縮改變等異常[5,8,12,22]，而這些因素才是影響晚期不良妊娠結局的關鍵。對于盆腔器官組織致密粘連的重度EMs 患者，術中鈍銳性分離粘連對器官及組織的損傷可能會導致妊娠期自發性腹腔出血（spontaneous hemoperitoneum in pregnancy，SHIP）、子宮破裂和腸管破裂等急性并發癥發生，同時還存在EMs 術后復發的可能。

5 EMs 與SHIP

SHIP 發病率較低，但對于妊娠者和胎兒來說卻是致命的。SHIP 可發生于妊娠任何時期，妊娠晚期多見，主要表現為突發腹痛、無陰道大量出血的低血容量休克和胎兒窘迫等，通常需要手術止血[35-36]，出血位點靜脈來源較多，可見于子宮表面的靜脈曲張、宮旁血管以及EMs 的異位內膜病灶處[36-37]，出血位點的活檢病理多為異位種植的內膜形成的蛻膜化組織[35]。目前認為EMs 是SHIP 的危險因素[3]，EMs 的慢性炎癥使子宮卵巢血管脆性增加易破碎，在妊娠期間激素飽和環境下更為明顯；EMs 孕婦盆腔內的器官組織致密粘連，隨著妊娠周數增加逐漸擴大的子宮與周圍組織牽拉而產生的牽引力會使血管移位，從而增加組織出血和血管破裂的風險；同時異位種植的內膜組織在內源性孕酮刺激下經歷蛻膜化過程，伴隨的孕激素抵抗及供血不足使種植處的蛻膜化組織異常出血形成SHIP；當EMs 病灶侵入臨近血管，引起血管管腔狹窄、血管壁壓力增加也會使血管破裂[8,36]，以上因素綜合作用使EMs 孕婦的SHIP 發病率高于正常人群，在經過體外受精-胚胎移植的重度EMs 妊娠者中發病率更高[35]。目前的證據不支持為避免SHIP 而行妊娠前EMs 治療手術[37]，其他預防措施和特殊干預目前也無證據表明需要使用，但增加對SHIP 的認識和鑒別對于提高妊娠結局是必要的。

6 結語與展望

妊娠是一系列階梯式程序發展的過程，其中胚胎著床及早期胚胎發育尤為重要，在此過程中EMs 引起的不良影響可能會導致妊娠失敗或妊娠晚期的嚴重不良結局。目前EMs 的病因尚未明確，最廣泛學說為經血逆流學說，EMs 的局部免疫和炎性反應使腹腔中IL-1β 和血管生成因子等顯著增加，從而有利于異位的內膜細胞黏附、增殖以及血管形成。因此EMs 局部的免疫和炎性反應會持續影響整個妊娠過程，同時在位子宮內膜孕酮抵抗、子宮異常收縮以及子宮結合帶增厚會影響胚胎著床，但EMs 影響不良妊娠結局的明確機制還有待進一步闡明。

從目前的臨床證據中發現EMs 孕婦會增加前置胎盤、剖宮產的風險，EMs 與早產的聯系還存在爭議，在對ART 分層后增加對極早產和EMs 的相關性研究可能更具有指導意義；從現有的理論證據分析認為EMs 與子癇前期存在聯系，但目前還缺乏更明確的致病機制和有力的臨床證據證實。EMs 對其他的晚期不良妊娠結局的影響尚不明確。臨床醫師應該意識到EMs 孕婦在妊娠過程中可能存在的風險，尤其對于EMs 的ART 妊娠者，應該詳細告知孕婦其可能出現的產科并發癥，同時要警惕EMs 孕婦的急性并發癥SHIP；另外是否可以增加EMs 的ART 妊娠者的產前管理項目，例如增加產前的監測血壓頻率、預防性監測妊娠期宮頸管長度以及檢測宮頸管分泌物早產相關指標，或因為剖宮產的風險增加而提前入院行計劃分娩。目前的證據未發現使用預防性的手術可以降低晚期不良妊娠結局，但相關的研究較為缺乏。

未來加強對EMs 與晚期不良妊娠結局相關機制的探索，明確EMs 與晚期不良妊娠結局之間的聯系，探索不同的EMs 治療方式對晚期不良妊娠結局的影響，從而指導EMs 患者妊娠前、妊娠早中期和圍生期的連續性管理，對EMs 患者進行婦科和產科的綜合治療，真正滿足患者的生育要求。