肝動脈灌注化療及其聯合治療在中晚期肝細胞癌中的應用進展

劉曉侃 張超杰 趙輝

原發性肝癌惡性程度高，預后差，其發病率在全球惡性腫瘤中排名第六，死亡率排名第三[1-2]，這其中大約75%～85%的患者為肝細胞肝癌(Hepatocellular carcinoma， HCC)[3]。我國的肝癌防治形勢極其嚴峻，據統計，2015年我國肝癌患者數為37萬人，死亡人數為32.6萬，是第二位主要的腫瘤死因[4]。目前，對不可切除的中晚期肝細胞癌患者，大多數指南推薦經導管動脈化療栓塞術(Transarterial chemoembolization，TACE)為一線治療。然而作為一種局部姑息性治療方法，在多次重復進行之后，TACE逐漸失去了其治療效果[5]。

肝動脈灌注化療(Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)的概念產生于日本，在日本廣泛應用。與TACE相比，HAIC能更加穩定和持久地將化療藥物輸送到腫瘤供血動脈及其分支，使腫瘤持續接觸高濃度化療藥物，并能最大程度殺傷腫瘤細胞，而正常肝組織受化療藥物影響較小；同時利用肝臟的首過效應將全身毒性降到最低，降低治療過程中不良事件發生率[6-7]。隨著全身化療藥物的更新以及肝癌靶向藥物廣泛應用于臨床，HAIC及其聯合治療在中晚期肝癌的應用范圍進一步擴大，其作用越來越受到重視。

一、中晚期肝癌HAIC治療方案和相關臨床研究

目前HAIC的給藥方式主要有一次性動脈團注化療、動脈置管持續灌注化療、肝動脈泵-留置導管灌注化療。一次性動脈團注給藥時間短，但是增加了操作時間。持續灌注式HAIC常用的藥物有5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、順鉑(cis-diamine dichloroplatinum，CDDP)、干擾素(interferon，IFN)等。近年來包括奧沙利鉑、卡培他濱等藥物在臨床的應用逐漸增多且相關研究較多，奧沙利鉑是更好的DNA合成抑制劑，毒性可控，與5-FU有更好的協同作用[8]。國內臨床上HAIC治療多使用FOLFOX方案，需持續給藥46 h，因此多采用動脈置管的給藥方式，這種方法每次治療時需重新插管，優點是可以根據需要調整導管頭端的位置，或者可以通過導管聯合TACE治療，缺點是增加了患者的臥床時間和經濟負擔。肝動脈泵-留置導管的優點是無需多次介入操作，對患者活動影響小，缺點是肝動脈閉塞和導管移位發生率較高[9]。所以，HAIC的給藥方式主要取決于灌注化療方案的選擇。

目前HAIC的治療方案尚無統一標準，既可以單藥也可以不同藥物組合治療，應用較多的方案包括順鉑單藥治療、IFN聯合5-FU的FAIT治療方案和FOLFOX方案等。

CDDP單藥治療中晚期肝癌的效果似乎差強人意，日本一項研究[10]對84例TACE抵抗的晚期肝癌患者進行基于CDDP單藥的HAIC治療，中位生存時間和無進展生存期分別為7.1和1.7個月。值得注意的是，CDDP也可應用于早期HCC患者，Ishikawa等[11]發現在行肝癌根治術前接受高濃度CDDP的HAIC治療可以明顯改善患者的預后，與根治術前未接受HAIC治療的患者相比，HAIC治療組患者1、3、5年的生存率顯著提高。

FAIT方案被證實對伴有門脈侵犯的晚期HCC患者有益，Sakon等[12]報道，伴有門脈侵犯的肝癌患者接受FAIT治療的腫瘤客觀應答率達到63%。另一項多中心隨機對照試驗[13]也證實了FAIT方案的有效性和安全性。這說明FAIT方案是一種相對溫和的治療方法，對于血管侵襲程度較高的晚期肝癌是一種有價值的治療策略。

FOLFOX方案(5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸鈣)在中晚期肝癌中的應用被證實有效[14-15]。以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案已被中國臨床腫瘤協會推薦為晚期肝癌的一線治療。Shi等[16]對315例無法切除的晚期肝癌患者進行了一項隨機多中心Ⅲ期臨床研究，接受FOLFOX方案HAIC治療的患者總生存期(overall survival，OS)顯著高于TACE治療組(23.1個月vs.16.07個月)，同時HAIC組的腫瘤應答率和疾病無進展生存期也均高于TACE組(45.9% vs.17.9%；9.63個月 vs. 5.40個月)，TACE組嚴重不良事件發生率高于HAIC組。國內另一項Ⅱ期臨床研究[17]顯示接受FOLFOX方案HAIC治療的患者腫瘤應答率和疾病控制率均顯著優于索拉菲尼單藥治療。該方案的治療獲益可能來自于奧沙利鉑在肝癌化療中的應用，與順鉑相比，奧沙利鉑在化學結構上新增了二氨基環己烷配體，使DNA與修復蛋白無法結合，對腫瘤有更好的抑制作用。奧沙利鉑同時還有調節免疫應答的作用，能使腫瘤產生免疫性死亡。陳嵩等[18]應用肝動脈栓塞術聯合FOLFOX4方案的HAIC治療伴有門靜脈癌栓的中晚期HCC患者，取得了良好的近期療效。這些研究結果表明中晚期HCC應用FOLFOX方案的HAIC進行治療耐受較好，療效肯定。

我國臨床醫師在應用基于奧沙利鉑的HAIC方案時，劑量通常參照胃腸道腫瘤的化療方法，為了明確奧沙利鉑在肝細胞癌化療中的最佳使用劑量，有學者通過實驗[19]證明150 mg/m2奧沙利鉑3周方案單藥持續灌注治療晚期HCC取得了不錯的近期療效，且沒有發生嚴重的不良反應，安全性可控。Lyu等[20]使用基于改良的FOLFOX6方案(奧沙利鉑130 mg/m2，亞葉酸200 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注、2400 mg/m2持續灌注)HAIC治療晚期HCC，在腫瘤反應和生存獲益方面均優于索拉非尼單藥治療。近期的一項前瞻性研究[21]顯示奧沙利鉑(100 mg/m2)聯合雷替曲塞(3 mg/m2)3周方案行HAIC治療，對伴有門脈癌栓或TACE抵抗的晚期HCC有良好的療效，只有少數病例出現了肝功能損害等3級不良事件。以往的觀點認為使用更高劑量的化療藥物可以提升治療效果，降低肝內外復發風險，但是HAIC治療本就是將藥物持續灌注，體循環中的藥物濃度已經足夠高，此時再增加化療藥物劑量只會適得其反。所以，長時間使用適當劑量進行持續灌注往往會取得更佳的療效。

二、HAIC與其他治療的聯合應用

近些年以來，隨著對肝癌發生發展機制研究的深入，人們對肝癌的認識達到了新的高度，同時肝癌的治療方法越來越豐富，其中就包括系統治療在內的多學科綜合療法。對于中晚期原發性肝癌患者，局部治療聯合靶向藥物或者序貫治療的綜合方案能夠在快速控制腫瘤進展、減少腫瘤負荷的基礎上，進而通過靶向藥物全面殺傷腫瘤，控制腫瘤并延長患者生存期。

(一) HAIC聯合酪氨酸激酶抑制劑 索拉非尼是第一種被證實的治療晚期肝癌患者的全球標準療法。國內一項大型隨機開放臨床試驗[15]招募了247例伴有門靜脈癌栓的晚期HCC患者，分別接受HAIC(FOLFOX方案)聯合索拉非尼治療和索拉非尼單藥治療，結果顯示聯合治療組總生存期、疾病無進展生存期均顯著高于單藥治療組(13.37個月vs.7.13個月；8.07個月vs.3.10個月)，同時聯合治療組有更高的腫瘤客觀應答率(40.8%vs.2.46%)，而兩組間3～4級治療相關不良事件發生率相似，這提示索拉非尼可能與FOLFOX方案HAIC治療存在協同抗腫瘤作用。索拉非尼有多個靶點，包括Raf-1、Braf、VEGFR-1-3和PDGFR-β，索拉非尼抑制Raf-1可以誘導細胞凋亡，并有助于克服對FOLFOX藥物的耐藥性。值得一提的是，該試驗每次進行HAIC治療時會在DSA引導下重新插管，相比于埋藏式導管系統能更可靠的將化療藥物集中在靶區，獲得更佳的治療效果。最近的一項META分析[22]提示對伴有門脈侵犯的中晚期HCC患者，接受HAIC治療相比于索拉非尼可以顯著提高患者的總生存期，尤其對Ⅲ-Ⅳ型門靜脈侵犯的患者更為有益。除索拉非尼外，侖伐替尼也已經被列為中晚期HCC的一線治療藥物，有研究[23]顯示侖伐替尼聯合經肝動脈化療(TACE或HAIC)治療中晚期HCC取得了令人滿意的療效，可以顯著延長中晚期HCC患者的生存期。目前尚缺乏關于HAIC聯合二線靶向藥物(如瑞戈非尼等)或免疫檢查點抑制劑(如PD-1等)的臨床試驗，這也是今后進一步探索的方向。

(二) TACE/TAE抵抗后的HAIC治療 TACE是目前公認的對失去手術治療的原發性肝癌患者最常用非手術治療方法之一，然而在多次重復進行之后，TACE治療效果不佳，2010年日本肝臟病學會(JSH)首次定義了TACE手術失敗/抵抗。Kodama等[24]報道，對出現了TACE抵抗的HCC患者接受HAIC治療相比于索拉非尼雖然能明顯改善腫瘤應答率(18%vs.3%，P=0.01)，但并不能延長患者的生存期(7個月vs.7個月)，出現這種情況的原因可能是TACE抵抗的患者中，由于多次介入治療導致的血管狹窄和藥物敏感性的降低導致HAIC效果不佳。Guo等[25]對不可切除的HCC患者分別采用TAE+HAIC和TACE治療，結果顯示在BCLC C期的患者中TAE+HAIC組可以明顯提高患者的疾病控制率并延長復發時間。HCC患者行TAE術后繼續接受HAIC治療似乎是一種矛盾的方案，但是因為腫瘤內可能存在細小的供血動脈，而這些動脈在DSA下又難以觀察到，行TAE術栓塞效果不佳，所以TAE+HAIC的聯合療法可以取得更佳的療效。

(三) HAIC聯合放療 盡管由于肝臟對放射的耐受性低導致HCC的放射治療受到限制，但隨著基于CT的3D-CRT的發展，局部放療已經被用于HCC的治療。有研究報道，對于伴有門脈癌栓的HCC患者采用局部放療后中位生存期和腫瘤應答率分別達到了6～13個月和40%～57%[26]。日本的一項回顧性研究[27]也表明，HAIC聯合放療在延長患者生存期和復發時間方面顯著優于索拉菲尼，且治療相關不良事件發生率較低。這些研究結果提示，對于中晚期HCC患者，除了指南推薦的靶向藥物之外，HAIC聯合放療是一種值得考慮的治療方案，尤其對于伴有門脈癌栓的中晚期HCC患者。

(四) HAIC聯合射頻消融 隨著影像診斷技術的進步，肝癌的早期診斷率不斷提高，接受射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療的患者數量逐漸增加，但射頻消融術后5年內肝癌的復發率達到了70%～80%[28]。一項前瞻性隨機對照試驗[29]結果顯示，基于順鉑的HAIC聯合射頻消融與單獨射頻消融相比并沒有能夠降低HCC患者的1年復發率，但是在防止遠期肝內復發方面優于單獨射頻消融；聯合治療組術后只出現一例膽囊炎和一例高血鉀不良事件，安全性可控。

三、HAIC新輔助治療

HAIC作為一種新輔助治療方式也逐漸被應用于中晚期HCC。Moran等[30]報道肝癌切除術后接受輔助HAIC治療的患者總生存期顯著優于單純手術治療(54.94個月vs.31.5個月，P<0.05)，然而通過亞組分析發現在腫瘤>7 cm的患者中，接受術后輔助HAIC并不能改善患者預后，因此在考慮接受術后輔助HAIC治療前應先進行初步評估。此外，HAIC作為術前的輔助治療也逐漸得到推廣應用。Lee等[31]對肝功能良好的中晚期HCC患者進行術前HAIC治療，其中部分患者隨后接受了肝癌切除術，其總生存期顯著優于只接受HAIC治療的患者(37±6.6個月vs.13±1.4個月)，且沒有出現與肝功能相關的術后死亡事件，這表明對于肝功能良好的中晚期HCC患者，接受輔助HAIC降級后肝切除術是一種有效且安全的治療方案。

綜上，目前臨床上HAIC多用于局部晚期HCC患者，尤其適合伴有門脈癌栓、不可行手術切除、產生TACE抵抗的晚期HCC患者。進行索拉非尼或侖伐替尼靶向治療的HCC患者可以在治療初期選擇聯合HAIC進行聯合治療，可能會取得更加滿意的療效。此外，在可以接受手術或者消融治療的HCC患者中，選擇HAIC進行輔助治療，能達到延長復發時間、改善預后等效果。

四、HAIC療效預測指標

既往研究證實AFP水平和肝功能儲備情況是影響HAIC療效的重要因素。Yamamoto等[32]分析了HAIC治療前后AFP和脫-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)的動態變化與療效之間的關系，最終發現治療后兩周完全、部分緩解的患者和疾病穩定、進展患者之間AFP比值和DCP比值存在明顯差別,當治療前后AFP比值和DCP比值為0.79和0.53時，患者的療效存在顯著差異。這說明在接受HAIC治療兩周后，血清AFP和DCP的下降能夠較好預測治療的療效，另一方面也提示如果患者在HAIC治療后AFP和DCP比值未達到最佳比值，這些患者則被視為對HAIC治療無效，建議改為分子靶向藥物等其他治療。

MRI檢查技術已經廣泛應用于肝癌的診斷和隨訪。Sung等[33]發現磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted resonance imaging，DWI)的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)可以預測BCLC B期或C期患者HAIC治療的療效。通過影像學對HAIC治療效果進行評價，可以篩選出對HAIC治療早期無應答的患者，對隨后治療方案的選擇和制定提供了一定的參考價值。

五、安全性與并發癥

HAIC的安全性在許多研究中得到了驗證，HAIC最常見的不良事件主要是導管和化療藥物相關的并發癥。導管相關并發癥的發生率隨著介入操作技術和材料的發展已經顯著降低(<4%)，包括：導管堵塞、導管頭端移位、肝動脈狹窄或閉塞、感染、皮下血腫等。化療藥物相關不良反應包括消化道癥狀(腹瀉、惡心嘔吐等)、肝功能受損、發熱等[34]，一般只需對癥處理即可。

六、小結與展望

多項研究已經證實HAIC治療中晚期HCC的價值，尤其對伴有門脈癌栓或大血管侵犯的患者更為有益。HAIC治療方案的進一步優化，HAIC聯合分子靶向藥物或/及免疫檢查點抑制劑，或聯合其他治療方法，是HAIC治療中晚期肝細胞癌進一步研究的方向。