COVID-19患者腹瀉發生機制研究進展

張少罡，王 冬，宋 潔，張曉嵐

(河北醫科大學第二醫院 消化內科， 河北 石家莊 050000)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)為一種新發病原體感染人體后導致的急性呼吸道傳染病，其病原體為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome corona virus 2, SARS-CoV-2)。從2019年12月至今，COVID-19已成為全球性重大的公共衛生事件，造成巨大的社會和經濟負擔。感染SARS-CoV-2以后，大部分患者主要表現為發熱、咳嗽等癥狀，一些患者迅速發展為急性呼吸窘迫綜合征、急性呼吸衰竭和其他嚴重并發癥。但部分患者伴有腹瀉、惡心嘔吐等消化系統癥狀，甚至少數患者以腹瀉等不典型癥狀為首發表現或唯一表現[1-2]。

1 新型冠狀病毒肺炎患者腹瀉概況

COVID-19患者除了發熱、干咳、乏力等典型的呼吸系統臨床表現外，還會出現惡心、嘔吐、腹瀉等不典型癥狀， 且出現腹瀉等癥狀的患者更易發展成為重癥肺炎，而在不典型癥狀中， 腹瀉最為突出，COVID-19患者腹瀉的發生率在2.0%～49.5%[2-7]。由此可見，腹瀉是COVID-19患者常見的不典型癥狀之一。在各個研究中，患者出現腹瀉的比例不同，可能是由于納入的COVID-19患者的年齡、性別等基本情況不同、肺炎病情輕重不同以及納入的病例數量不同、不同地域之間的人群差異、病毒毒力不同所導致，還可能與各研究中患者合并不同的基礎疾病、基礎健康狀況不同有關。因此，COVID-19患者出現的消化系統癥狀是不容忽視的，尤其是腹瀉，需要引起足夠的重視。

COVID-19患者除了有消化系統的臨床表現外，近半數(48.1%)患者的糞便中可以檢測到SARS-CoV-2，70.3%的患者在呼吸道標本轉為陰性后，糞便標本中SARS-CoV-2檢測仍為陽性[7]，這表明SARS-CoV-2存在經糞口途徑傳播的可能性。但病毒是否能夠繞過呼吸系統直接作用于腸道、糞便病毒載量是否達到感染標準、糞便病毒在體外留存時間、中間宿主是否存在等問題目前還沒有明確定論，迄今尚不能確定SARS-CoV-2是否可通過糞口途徑傳播。但糞便和胃腸組織學樣本中SARS-CoV-2的證據以及與鼻咽拭子相比SARS-CoV-2在糞便中存在的時間更久，強烈表明經糞口途徑傳播是可能的，也說明了對疑似患者行糞便標本SARS-CoV-2檢測的合理性[7-8]。2020年中國新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)也明確表明雖然經呼吸道飛沫和密切接觸傳播是主要傳播途徑，但不能除外在相對封閉的環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經氣溶膠傳播的可能。由于在糞便、尿液中可分離到SARS-CoV-2，應注意其對環境污染造成接觸傳播或氣溶膠傳播。因此，盡管呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播是主要的傳播途徑，但消化道很可能是潛在的傳播途徑，臨床醫生應警惕COVID-19患者的腹瀉等消化道癥狀，盡早發現、識別以消化道癥狀為主的不典型病例，防止COVID-19患者的消化道分泌物造成接觸傳播或氣溶膠傳播，并及時對糞口途徑傳播進行預防和控制。

2 新型冠狀病毒肺炎患者腹瀉的發病機制

2.1 病毒感染腸上皮細胞

SARS-CoV-2與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus，SARS-CoV)有高度同源性，均為β屬的冠狀病毒，SARS-CoV-2的S蛋白與SARS-CoV的S蛋白相似，可以在細胞絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)作用下，通過S蛋白與宿主細胞表面的血管緊張素轉化酶II(angiotensinconverting-enzyme Ⅱ, ACE2)蛋白結合，從而感染宿主上皮細胞[9-10]。ACE2不僅在Ⅱ型肺泡上皮細胞高表達，也可在消化道等其他系統的細胞中表達，通過數據分析確定了肺、心臟、食管、腎、膀胱和回腸為有感染風險的器官；明確了II型肺泡上皮細胞、心肌細胞、腎近端小管細胞、回腸和食管上皮細胞以及膀胱尿路上皮細胞為易受SARS-CoV-2感染的特定細胞類型[8,11]。在所有正常組織中，ACE2 mRNA表達排在前5位的分別是小腸、結腸、十二指腸、腎臟和膽囊；ACE2蛋白表達排在前5位的分別是十二指腸、小腸、膽囊、腎臟和睪丸[12]。此外，為COVID-19患者行胃腸鏡檢查時取食管、胃、十二指腸、直腸黏膜組織標本并進行免疫熒光染色后發現，ACE2蛋白在胃、十二指腸和直腸上皮的腺細胞中大量表達。在組織學表現上看，食管鱗狀上皮中可見少量淋巴細胞浸潤；胃、十二指腸和直腸固有層可見大量漿細胞和淋巴細胞浸潤，間質水腫，說明病毒感染了胃腸道并引起了腸道的炎性反應。該研究還證實了幾乎整個胃腸道都存在SARS-CoV-2的蛋白質外殼[8]。以上所述均為SARS-CoV-2感染胃腸道提供了可靠的證據。此外，根據中國新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)中提供的病理結果顯示，食管、胃和腸管黏膜上皮有不同程度變性、壞死和脫落，進一步表明SARS-CoV-2可以感染胃腸道并引起胃腸道損傷。出現腹瀉的COVID-19患者糞便常規和隱血試驗結果提示其符合病毒性腹瀉的特征[6]。由此可以推斷由于胃腸道上皮的腺細胞中大量表達ACE2，SARS-CoV-2可以與胃腸道表達ACE2的細胞附著，再通過受體識別，蛋白酶裂解和膜融合等過程，進入胃腸道宿主細胞，導致胃腸道出現漿細胞、淋巴細胞浸潤、間質水腫，被感染的腸道細胞受損導致吸收不良進而出現腹瀉等癥狀。

2.2 腸道菌群失調

除了病毒感染直接破壞腸道上皮細胞導致腹瀉，病毒感染還可導致腸道菌群失調、微生態紊亂進而導致腹瀉。ACE2的氨基酸轉運功能與腸道內的微生態有關，ACE2與中性氨基酸轉運蛋白B0AT1相關聯，在ACE2突變小鼠的小腸中不存在中性氨基酸轉運蛋白B0AT1的表達，從而使得血清中中性氨基酸的水平顯著降低。色氨酸為中性氨基酸當中的一種，其可以控制抗菌肽的表達，而抗菌肽的改變可以影響小腸和大腸的微生態[13]，當SARS-CoV-2感染腸道細胞以后，部分腸道上皮細胞功能障礙甚至壞死、脫落，導致ACE2數量減少或使ACE2突變失去正常功能，中性氨基酸轉運功能障礙，影響抗菌肽表達，腸道菌群失調，進而導致腹瀉的發生。此研究還表明，當腸道氨基酸轉運障礙時，可以直接導致機體營養不良，促進腸道炎性反應的發生導致腹瀉。此外，腸道與呼吸道之間存在聯系，即所謂的“腸-肺軸”，腸道與呼吸道的微生態改變會對免疫系統產生影響，腸道微生態改變后通過免疫系統介導炎性反應等過程導致呼吸道疾病的發生或進展，這說明當患者感染SARS-CoV-2以后，腸道微生態平衡遭到破壞、腸道菌群失調從而使呼吸道疾病加重，機體免疫功能紊亂、促炎因子釋放增多導致腸道炎性反應從而導致腹瀉的發生。因此，對于出現腹瀉的COVID-19患者，可以行糞便涂片檢查了解細菌的數量是增多或減少，有無優勢菌或真菌，觀察革蘭陽性桿菌、革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌4類細菌的百分比、有無比例倒置等來評定受檢者的菌群狀態；還可以行糞便培養，觀察有無可以導致腹瀉的致病性細菌、真菌等；完善甲烷-氫呼氣試驗，根據試驗結果判斷有無小腸細菌過度增殖，綜合判斷患者有無腸道菌群失調，必要時可行糞便16S-rDNA高通量基因測序分析，確定糞便中菌群分布情況，從而更有針對性的進行治療。

2.3 治療藥物相關性腹瀉

使用抗病毒藥物可能導致患者腹瀉，一項COVID-19住院患者消化系統表現的描述性研究中發現，55.2%的患者出現腹瀉與服用了奧司他韋(Oseltamivir)和(或)阿比多爾(Arbidol)等藥物有關[6]。此外，使用抗生素治療也是導致患者腹瀉的原因之一，在納入了1 099例COVID-19患者的研究中，57.5%的患者使用靜脈注射抗生素，此研究中腹瀉的發生率為3.8%[3]；一項關于COVID-19的前瞻性研究表明，抗生素為患者最常用的藥物，有64%的患者接受了抗生素治療，該研究中腹瀉的發生率為8.5%[14]。眾所周知，常見抗菌藥物(大環內酯類、頭孢菌素類、β內酰胺類等)的不良反應引起的腹瀉稱抗生素性腹瀉。COVID-19患者在應用抗生素治療后，可能由于抗生素的不良反應引起抗生素性腹瀉。因此，COVID-19患者在治療過程中出現腹瀉，需要注意可能與抗病毒藥物和抗生素的使用有關。

2.4 精神心理因素

隨著COVID-19疫情的加重，感染SARS-CoV-2的患者不可避免的產生焦慮、緊張等情緒，甚至嚴重者可發展成為抑郁。關于COVID-19患者心理健康、睡眠狀況的調查研究發現，與對照組相比，COVID-19患者焦慮、抑郁、睡眠障礙的發生率明顯升高，并且多表現為緊張、焦慮、煩躁、失眠等，此研究中出現腹瀉的COVID-19患者比例為18.7%[5]；還有一篇關于COVID-19患者緊張焦慮的研究表明，在感染SARS-CoV-2的患者中，焦慮和抑郁是突出的表現，大約2/3的患者有一種或兩種焦慮、抑郁癥狀，此研究中有8.5%的患者出現了腹瀉癥狀[14]。既往研究顯示精神心理因素也可導致腹瀉，推測COVID-19患者由于隔離等因素導致的高度緊張、焦慮抑郁狀態等可能導致患者交感神經興奮，胃腸動力加快，因此不排除合并有腹瀉型腸易激綜合征的可能。

2.5 細胞因子風暴

感染SARS-CoV-2后可能會導致機體免疫系統紊亂，產生細胞因子風暴，被SARS-CoV-2感染的細胞釋放大量的炎性介質和趨化因子，導致中性粒細胞聚集，其分泌物、細胞因子、趨化因子等也會促進免疫細胞的積累，促進炎性反應進一步加重[2]。在COVID-19患者的疾病進展過程中，細胞因子風暴與急性呼吸窘迫綜合征和肺外多器官功能衰竭的發生發展相關，患者全身情況較差，機體整體免疫力降低，病毒感染腸道的幾率增加導致腹瀉等胃腸道癥狀，還可以通過腸-肺軸等機制使得腹瀉的發生率增加。

2.6 原發基礎疾病加重

部分COVID-19患者合并有基礎疾病[2-3]，例如慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管病、乙型病毒性肝炎、癌等，這部分患者預后較差，且更可能發展為重癥肺炎。還有部分COVID-19患者合并有原發性腹瀉疾病，如炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。目前已經有關于IBD患者感染SARS-CoV-2的報道[15]，IBD患者長期使用激素及免疫抑制劑等治療，機會性感染的風險增加，感染SARS-CoV-2的可能性會更大，且IBD患者更容易產生緊張、焦慮等情況，這些精神因素反而會加重疾病的活動、使原發疾病加重，使得腹瀉的癥狀出現或加重。防止IBD病患者因急性發作而住院可能是避免患者群體感染SARS-CoV-2的最佳方法。

3 問題與展望

COVID-19患者出現腹瀉的發病機制可能與SARS-CoV-2和消化道ACE2相互作用從而破壞上皮細胞導致腸道損傷、打破腸道菌群平衡及產生細胞因子風暴有關，此外COVID-19患者的精神心理因素、合并的基礎疾病加重及治療過程抗病毒藥物和抗生素等藥物的作用也不容忽視。迄今還不能確定SARS-CoV-2能夠經糞口途徑傳播，還有待進一步研究。因此，對于COVID-19患者出現腹瀉等消化系統癥狀需要臨床醫生高度警惕，及時發現以免因漏診造成病毒的傳播。治療上注意抗病毒及抗生素類藥物的正確使用，對于腸道菌群失調的患者加用微生態制劑，同時兼顧合并的基礎疾病的治療，并及時對患者進行心理疏導。希冀醫務工作者加深對COVID-19患者腹瀉的認識，更好的了解疾病的發生機制，從而更有針對性的治療，提高患者的生存率的同時有效的減少病毒的傳播。